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一、血脂 血脂是血浆或血清中所含的脂类。它的组成复杂，包括胆固醇（cholesterol, Ch）、三酰甘油（triglyceride, TG）、磷脂（phospholipid, PL）和游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）等。胆固醇又分为胆固醇酯（cholesteryl ester, CE）和游离胆固醇（free cholesterol, FC）两者相加为总胆固醇（total cholesterol, TC）。血脂的来源有两个途径：（1）外源性途径：即从食物中摄取的脂类经消化道吸收进入血液；（2）内源性途径：即由肝、脂肪细胞以及其他组织合成后释放入血。血脂含量受多种因素饮食、年龄、性别、职业及代谢等的影响。 二、血浆脂蛋白的分类及组成 血脂在血浆中不是以游离状态存在，而是与血浆中的载脂蛋白（apoprotein, apo）结合，以脂蛋白（lipoprotein, LP）的形式进行转运和代谢。 （一）血浆脂蛋白的分类 按超速离心法，可将脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron, CM）、极低密度脂蛋白（very low densitylipoprotein, VLDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）四类。此外还有中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL），是VLDL在血浆的代谢物，其组成及密度介于VLDL及LDL之间。 （二）血浆脂蛋白的组成 血浆脂蛋白主要由载脂蛋白、三酰甘油、磷脂、胆固醇及其酯组成。各类脂蛋白都含有这四类成分，但其组成比例及含量却差别很大。乳糜微粒含三酰甘油最多，达80%~95%，蛋白质最少，约1%；VLDL含三酰甘油约50%~70%，蛋白质含量约10%；LDL含胆固醇及胆固醇酯最多，约40%~50%；HDL含蛋白质最多，约50%。 三、载脂蛋白 血浆脂蛋白中的蛋白质部分称载脂蛋白（apoprotein, apo），迄今已从人血浆中分离出18种之多。主要有apoA、B、C、D、E等五类，其中apoA又分为apo AI、AⅡ、AⅣ；apoB又分为B100及B48；apoC又分为CⅠ、CⅡ、CⅢ。不同的脂蛋白含不同的apo, 它们主要功能是结合和转运脂质。此外还调节脂蛋白代谢关键酶活性，参与脂蛋白受体的识别等。如apo AI激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase, LCAT），识别HDL受体。apoAⅡ稳定HDL结构，激活肝脂肪酶促进HDL的成熟及胆固醇逆向转运。apoB100能识别LDL受体。apoCⅡ是脂蛋白酯酶的激活剂，促进CM和VLDL的分解。apoCⅢ则抑制LPL的活性，并抑制肝细胞apo E受体。apo E参与LDL受体的识别。apo D促进胆固醇及TG在VLDL、LDL与HDL间的转运。 四、血浆脂蛋白的代谢 （一）乳糜微粒 CM主要在小肠黏膜细胞合成，其生理功能是转运外源性三酰甘油及胆固醇酯。CM含有apoⅠ、A-Ⅱ、A-Ⅳ、和B48。apoB48是合成CM所必须的蛋白质。新生CM从淋巴管移行入血液过程中，其载脂蛋白的组份迅速改变。CM从HDL获得apoC和E，并将部分apoAⅠ、apoAⅣ、apoAⅡ转移给HDL，形成成熟的CM。进入血中的CM 中的apoCⅡ激活肌肉、心及脂肪组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）。LPL使CM中的TG分解变成脂肪酸和甘油。在LPL的反复作用下，CM中的三酰甘油90%以上被水解，释出的脂肪酸被肌肉、脂肪组织及心肌组织贮存或利用。CM表面的磷脂和载脂蛋白往HDL移行，CM颗粒变小，结果转变成CM残粒，分别被肝脏apoE受体识别并摄取代谢。正常人CM在血浆中代谢迅速，半衰期仅为5~15分钟。 （二）极低密度脂蛋白 VLDL主要在肝细胞合成，是运输内源性三酰甘油的主要形式。VLDL含有甘油三酯，胆固醇、胆固醇酯和磷脂等脂类，其中TG占50%左右，蛋白质部分包括apoB100， E等。肝脏合成的VLDL分泌入血后，从HDL获得apoC，其中的apoCⅡ激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的LPL。VLDL的三酰甘油在LPL作用下逐步水解。而VLDL中余下的磷脂、ApoE、C转移给HDL，HDL中的胆固醇酯又转移到VLDL。VLDL颗粒逐渐变小，其密度逐渐增加，转变为IDL，肝细胞膜apoE受体可与IDL结合，因此部分IDL为肝细胞摄取代谢。小部分IDL则转变成LDL继续进行代谢。baidu （三）低密度脂蛋白 人血浆中的LDL是由VLDL转变而来，是转运肝合成的内源性胆固醇的主要形式。LDL中主要脂类是胆固醇及其酯，载脂蛋白为apoB100。肝是降解LDL的主要器官，约50%的LDL在肝降解。肝细胞表面有特异能结合LDL的LDL受体。LDL受体广泛分布于肝、动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面，特异识别与结合含apoE或apoB100的脂蛋白，LDL在血中可被肝及肝外组织细胞表面存在的apoB100受体识别，通过此受体介导，吞入细胞内，与溶酶体融合，胆固醇酯水解为游离胆固醇及脂肪酸。游离胆固醇对细胞内胆固醇的代谢具有重要的调节作用：①通过抑制HMG-CoA还原酶(HMG?CoAreductase)活性，减少细胞内胆固醇的合成；②激活脂酰CoA胆固醇酯酰转移酶(acylCoA:cholesterol acyltransferase，ACAT)使胆固醇生成胆固醇酯而贮存；③抑制LDL受体蛋白基因的转录，减少LDL受体蛋白的合成，降低细胞对LDL的摄取。 除LDL受体代谢途径外，体内单核吞噬细胞系统的吞噬细胞也可摄取LDL(多为经过化学修饰的LDL)。 （四）高密度脂蛋白 HDL主要由肝合成，小肠亦可合成。有逆向转运胆固醇的作用，可将胆固醇从肝外组织转运到肝脏进行代谢。HDL中的载脂蛋白含量很多，包括apoA、apoC、apoD和apoE等，脂类以磷脂为主。HDL 按密度大小可分为HDL1、HDL2及HDL3。? HDL分泌入血后，新生的HDL为HDL3，一方面可作为载脂蛋白供体将apoC和apoE等转移到新生的CM和VLDL上，同时在CM和VLDL代谢过程中再将载脂蛋白运回到HDL上，不断与CM和VLDL进行载脂蛋白的变换。另一方面HDL可摄取血中肝外细胞释放的游离胆固醇，经卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)催化，生成胆固醇酯。此酶在肝脏中合成，分泌入血后发挥活性，可被HDL中apoAI激活，生成的胆固醇酯一部分可转移到VLDL。通过上述过程，HDL密度降低转变为HDL2。HDL2最终被肝脏摄取而降解。 由此可见，HDL的主要功能是将肝外细胞释放的胆固醇转运到肝脏，这样可以防止胆固醇在血中聚积，防止 动脉粥样硬化，血中HDL2的浓度与冠状动脉粥样硬化呈负相关。 五、血浆脂蛋白代谢异常 血脂水平升高达一定程度时即为高脂血症或高脂蛋白血症。按血浆脂蛋白异常，可将高脂血症分为以TC升高为主、TG升高为主和混合型。按病因可分为原发性和继发性两大类。原发性者为遗传性脂代谢紊乱疾病，按脂蛋白升高的类型不同分为6型，见表27-1。继发性者是继发于其他疾病如 糖尿病、酒精中毒、 肾病、 甲状腺功能减退、肝脏疾病和药物因素如应用噻嗪类利尿药等。 表 27-1 高脂蛋白血症的分型 | | | | Ⅰ | CM↑ | TC↑ TG↑↑↑ | | Ⅱa | LDL↑ | TC↑↑ | | Ⅱb | VLDL、LDL ↑ | TC↑↑ TG↑↑ | | Ⅲ | IDL↑ | TC↑↑ TG↑↑ | | Ⅳ | VLDL↑ | TG↑↑ | | | |
第二节 动脉粥样硬化发生的病理过程 动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）是心脑血管疾病的主要病理基础。动脉粥样硬化主要发生在大及中动脉，特别是冠状动脉、脑动脉和主动脉。近年来随着分子生物学的发展，对动脉粥样硬化的病因和病理过程又有了较深的认识，越来越多的资料证明动脉粥样硬化是一种慢性炎性反应。它是多种遗传基因和环境危险因子相互关联的结果。血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化发生的始动机制，依次招致单核细胞为主的白细胞沿血管壁滚动、黏附于血管内皮、移向内皮下间隙，进而转化为巨噬细胞，巨噬细胞无限制地摄取脂质，特别是摄取修饰的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），成为泡沫细胞；同时在受损内皮细胞释放某些活性因子的影响下，导致血管平滑肌细胞增殖和向内皮迁移，亦摄取ox-LDL成为泡沫细胞。泡沫细胞的脂质内涵逐渐累积形成脂质条纹。这种反应持续发生或反复发作终成AS斑块。如果斑块破裂和血栓形成，则呈现急性临床事件。 第三节 动脉粥样硬化发生的危险因素 动脉粥样硬化是一种多危险因素所致的慢性、进展性疾病。目前已知与AS发生和发展密切相关的主要危险因素有吸烟、 高血压、糖尿病和 高血脂症等（见表27-2）。数十年前，人们已经认识到脂质代谢异常在动脉粥样硬化和 冠心病的***危险因素中居首要地位，因而防止脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。饮食对高血脂与动脉粥样硬化有重要影响，因此动脉粥样硬化患者应食用低热量、低脂肪、低胆固醇类食品，同时配合应用调血脂药物。 表27-2冠心病（动脉粥样硬化）的危险因素 | | | | 年龄 | 体力活动减少 （脑力活动紧张） | 氧化低密度脂蛋白 （高血压促进之） | | 性别 | 肥胖和超重 | 血管内膜损伤 | | 高脂血症 | A型性格 | 饮食中缺少抗氧化剂 | | 高血压 | 遗传 | 胰岛素抵抗 | | 吸烟 | 微量元素 | 铁贮存增多 | | 糖尿病 | 缺氧 | 血管紧张素转换酶基因的多态性和过度表达 | | | 抗原－抗体作用 | 左心室肥厚 | | | 维生素 | 纤维蛋白原增多 | | | 某些酶活性降低 | 同型半胱氨酸增高 | | | |
近年来研究发现血浆同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平升高能够促进AS的形成和发展。Hcy 是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。越来越多的研究表明由Hcy代谢异常导致的高同型半胱氨酸血症是AS的***危险因素。 在体内，蛋氨酸经脱甲基等一系列反应生成Hcy，生成的Hcy约有50%在蛋氨酸合成酶的作用下，以VB12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。而这一反应中的甲基供体是由5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化5，10-亚甲基四氢叶酸而产生。另外约50%的Hcy则在胱硫醚-β-合成酶（**）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，这一反应中VB6以5-磷酸-吡哆醇的形式参与胱硫醚-β-合成酶的活化。 血浆Hcy的水平取决于遗传和环境两方面因素。MTHFR和**基因突变可导致酶活性下降，使血浆Hcy水平升高。B族维生素（VB6，VB12，叶酸）是Hcy代谢中必要的辅助因子，特别是叶酸水平与血浆Hcy水平呈负相关；此外，Hcy还与年龄、吸烟、肾功能不全等因素有关。 Hcy致AS的作用机制尚不十分清楚，有以下学说： 1．内皮功能障碍 动物（狒狒）静注Hcy的在体实验和细胞培养的离体实验表明，Hcy可引起血管内皮损伤，**平滑肌增生。Hcy氧化所产生的过氧化氢对内皮细胞有明显的损伤作用。 2．对血小板和凝血过程的影响 Hcy能加强LDL自身氧化，氧化LDL影响NO合成和凝血酶调节蛋白的活性，Hcy还可使血小板受损，导致血小板存活时间缩短，黏附性和聚集性增加。由于Hcy对血小板的作用和破坏机体凝血和纤溶的平衡，影响脂质代谢，使机体处于血栓前状态或形成血栓，从而增加了心脑血管疾病的危险。 由于高同型半胱氨酸血症可作为冠心病和动脉粥样硬化的***危险因素，控制血中Hcy水平成为防止动脉粥样硬化的一个新途径，如采用叶酸、VB12、VB6等药物治疗。在Hcy下降的同时，内皮功能也有所改善。 第四节 抗动脉粥样硬化药的新趋向 由于对AS危险因素的认识不断地扩大，对发病机制的探讨不断地深入，为探索和发展抗AS药提供了许多新思路和新线索，出现了众多有希望的新苗头。 一、再狭窄的药物防止 经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）是治疗冠心病的重要手段之一，可是术后3~6个月内约有30%~50%发生再狭窄。虽然冠状动脉内支架能有效的使PTCA后的再狭窄率降低，但是再狭窄发生率仍有30%左右，所以应用药物防止再狭窄，是有效的途径之一。近年来试验研究发现调血脂药、抗氧化药、NO及其供体、n-3型PUFAs、抗血小板药、钙拮抗剂、抗凝血及抗血栓药、ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等有一定的作用，但是尚不够理想。 二、降同型半胱氨酸性抗AS药 越来越多的流行病学调查、基础研究和临床试验表明高同型半胱氨酸（Hcy）血症是AS的一个***危险因素。过高的Hcy能促进氧自由基和过氧化氢的生成，影响脂代谢、损伤血管内皮、促进血管平滑肌细胞增殖、激活血小板黏附和聚集等，导致AS和血栓形成。目前已证明应用B族维生素如叶酸、VB12、VB6等可降低血中Hcy水平。但是对AS的最终疗效如何，有待临床研究。 三、作用于RAS的抗AS药 许多资料证明血管紧张素Ⅱ不仅能收缩血管升高血压，还参与血管平滑肌细胞的增殖和迁移。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利等既能阻止血管紧张素Ⅱ产生和血管平滑肌细胞增殖迁移，又能抑制激肽酶Ⅱ保护缓激肽，发挥保护血管内皮和扩张血管的作用。最近发展的血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）拮抗剂氯沙坦、缬沙坦等，对心、脑、肾等多种靶器官有保护作用，对用于PTCA后的再狭窄，国际性大规模临床试验评价正在进行中。 四、抗AS钙拮抗剂 钙参与AS的病理过程，如平滑肌增生、脂质沉积和纤维化，钙拮抗剂可干扰这些过程，发挥抗AS作用：①减少钙内流，减轻钙超载所致的动脉壁损害；②无明显的调脂作用，但能加速细胞内胆固醇酯的分解，减少病变部位胆固醇酯沉淀；③抑制脂质过氧化，阻止OX-LDL的形成，保护内皮细胞；④抑制血小板的黏附、聚集和释放，阻止血栓形成；⑤抑制血管平滑肌细胞的增殖和动脉基质蛋白合成，增加血管壁顺应性。 五、NO供体类抗AS药 NO在体内发挥着广泛的生物活性，如可抑制血小板的黏附和聚集，抑制血管平滑肌细胞增殖迁移，诱导血管平滑肌细胞凋亡等。体内的NO主要是在NO合酶（NOS）的作用下，由L-精氨酸释放，L-精氨酸是NO的供体。动物实验证明补充L-精氨酸，在不影响血脂的情况下可阻止AS病变的发生。最近研究报道，较长期的口服L-精氨酸不仅有益于恢复血管内皮功能，还能改善冠心病患者的临床症状。近年来新合成的有机NO供体药，初步实验有一定的效应。 六、抗炎性抗AS药 随着分子生物学的发展，对AS的病程有了更深地认识。越来越多的资料证明AS是一种慢性特异性炎性反应。涉及很多活性因子如细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子及多种生物活性蛋白等。活性因子通过特异性受体介导、细胞内信号转导，或改变炎性基因的转录及影响功能蛋白表达等方式影响AS病变的发展。利用转录因子抑制剂阻滞信号的转导、反义寡核苷酸干扰促炎因子的**等，可阻滞AS病变的发生或发展。 七、AS的基因治疗 AS是多基因疾病，可采用基因治疗。AS炎 性病变的深入阐明，为AS的基因治疗奠定了基础。目前正在进行试验性研究。如：将LDL受体基因转移给家族性高胆固醇血症患者，能加速肝脏对LDL的摄取。经apoAⅠ激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）基因治疗，可促进胆固醇逆向转运，使HDL浓度升高。在apoE基因敲除的小鼠体内植入apoE基因转导的内皮细胞，可使AS病变明显减轻。
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发表于 2015-9-20 14:24
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