四环素类及氯霉素类

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4.1  第一节  四环素类    [TOP]

四环素类（tetracyclines）属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体、衣原体、某些螺旋体和原虫也具有较强的抑制作用。

4.1.1  药物分类

四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin）、金霉素（chlortetracycline）和地美环素（demeclocycline）属天然四环素类；美他环素（methacycline）、多西环素（doxycycline）和米诺环素（minocycline）属半合成四环素类。

4.1.2  抗菌作用特点

属快速抑菌药，抗菌活性为米诺环素〉多西环素〉美他环素〉地美环素〉四环素〉土霉素。四环素已不再作为本类药物的首选药。土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他四环素类药物；但对细菌感染临床已很少使用。金霉素仅保留外用制剂用于治疗结膜炎和沙眼等疾患。

4.1.3  抗菌作用机制  

药物与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。药物尚可改变细菌细胞膜通透性，导致菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，从而抑制细菌DNA**。高浓度时也具有杀菌作用。

4.1.4  耐药性

耐药性产生的机制有四种：① 细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白保护细菌的蛋白质合成过程不受药物影响；② 染色体突变，使细胞壁的外膜孔蛋白OmpF减少，进入菌体的药物减少；③ 细菌产生四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低；④ 细菌产生灭活酶，使药物失活。

4.1.5  四环素

【抗菌特点】  对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类，对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类。极高浓度具有杀菌作用。

【体内过程】  食物或金属离子与四环素络合，碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低四环素的溶解度，而减少其吸收；酸性药物如维生素C则促进四环素吸收。四环素可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成的牙齿和骨骼中。

【临床应用】  虽然四环素不作首选药，但是四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药物，使用本类药物时首选多西环素。四环素类药物首选治疗立克次体感染、支原体感染、衣原体感染以及某些螺旋体感染；还可首选治疗鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿以及牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎。

【不良反应】   ① 局部**作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射**性大，禁用。静脉滴注易引起静脉炎；② 二重感染：较常见的二重感染有两种，其一是真菌感染，多由白假丝酵母菌引起，表现为鹅口疮、肠炎；应立即停药并同时进行抗真菌治疗。其二是对四环素耐药的艰难梭菌感染所致的假膜性肠炎，表现为剧烈的腹泻、发热、肠壁坏死、体液渗出甚至休克死亡；应立即停药并口服万古霉素或甲硝唑；③ 对骨骼和牙齿生长的影响：造成恒齿永久性棕{BANNED}素沉着，牙釉质发育不全，还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育；④ 其他：长期大剂量使用可引起严重肝损伤或加重原有的肾损伤，多见于孕妇特别是肾功能异常的孕妇。

4.1.6  多西环素

属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药；抗菌活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点；消除t1/2长达12～22h，每日用药1次。口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。少量药物经肾脏排泄，肾功能减退时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立**30 min以上，以避免引起食道炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。

4.1.7  米诺环素

口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t1/2为11～22h。抗菌活性强于其他同类药物；此外，对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。主要用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状；首剂可迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。

4.2  第二节  氯霉素类    [TOP]   

氯霉素类（chloramphenicols）属广谱抗生素，对革兰阳性菌和阴性菌具有快速抑菌作用，对立克次体、支原体和衣原体也具有较强的抑制作用。

4.2.1氯霉素

氯霉素可诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），临床应用受到极大限制。氯霉素的右旋体无抗菌活性，但保留毒性。目前，临床使用人工合成的左旋体。

【抗菌特点】对革兰阴性菌的抗菌作用强于阳性菌，属抑菌药；但是对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用；对革兰阳性菌的抗菌活性不如青霉素类和四环素类。氯霉素对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。

【作用机制】 氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。氯霉素的结合位点十分接近大环内酯类和克林霉素的作用位点，这些药物同时应用可能相互竞争相近的靶点，产生拮抗作用。

【体内过程】氯霉素口服吸收良好，消除t1/2约2.5h。氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑脊液中的浓度达血药浓度的45%～99%。体内药物的90%在肝脏与葡糖醛酸结合而失活。

【临床应用】氯霉素可对造血系统产生致命的毒性作用，应严格掌握适应证，一般不作首选药物。用药期间定期检查血象。① 耐药菌诱发的严重感染：如无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危机生命；② 伤寒：首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素，由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒；③ 立克次体感染：立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用；④ 其他与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。

【不良反应】① 血液系统毒性：A. 可逆性血细胞减少：表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可以恢复，其中部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。B. 再生障碍性贫血：一次用药亦可发生，发生率低，但死亡率很高。幸存者日后发展为白血病的几率很高；② 灰婴综合征：早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差；药物剂量过大可致中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征；③ 其他：口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等症状。少数病人有过敏反应、视神经炎、视力障碍等。还可见溶血性贫血、二重感染。

4.2.2 甲砜霉素

口服吸收完全，抗菌谱、抗菌活性与氯霉素相似。与氯霉素之间完全交叉耐药，但是细菌对甲砜霉素的耐药性发展较慢。免疫抑制作用比氯霉素强6倍。抗菌机制、主要适应证及主要不良反应与氯霉素相同，但主要用于轻症感染。甲砜霉素对血液系统毒性主要是可逆性血细胞减少，发生率高于氯霉素；但是未见诱发致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征的报道。