克罗恩病并多发性骨髓瘤1例

d****1

   

患者男，66岁，因主诉“腹痛16周、腹泻7周伴便血4周”入院。入院前结肠镜检查显示：进镜至横结肠，在降结肠系膜侧结肠黏膜糜烂并出血，病变分布呈阶段性改变。腹部CT血管造影（CTA）提示肠系膜动脉的硬化和狭窄，被诊断为“缺血性结肠炎”。

急诊给予低分子肝素治疗，症状无好转。入院后体格检查：睑结膜苍白，腹部压痛（+），以左中下腹为主。实验室检查：ESR 45 mm/h；CRP 3.03 mg/dl；Hb 70 g/L；WBC 11.7×109/L；血生化提示：ALB 25.0 g/L；血 Cr 89.1 μmol/L；CA125 253.6 U/ml；血Ca 2.05 mmol/L；大便潜血阳性。

复查结肠镜：降结肠和升结肠阶段性糜烂出血伴纵行溃疡，横结肠和直肠未受累。结肠活检病理提示黏膜溃疡形成，黏膜水肿、变厚、慢性炎性细胞结节状聚集，肌间神经丛突出，刚果红染色为阴性，诊断为CD。给予美沙拉嗪4000mg/d治疗后，腹泻和便血症状改善。同时查血清IgA 2470mg/dl，血β2微球蛋白32621 ng/ml。

1个月后，患者因发热被收入血液科，行血清蛋白电泳和免疫电泳检查，提示存在双克隆带（IgA：2470 mg/dl，轻链：953 mg/dl）和IgA-λ/λ双克隆型病变蛋白血症。骨髓穿刺提示存在浆细胞浸润（16.5%），可见幼浆细胞和双核细胞。骨髓活检提示非典型的浆细胞浸润。免疫组织化学：CD38（+），CD138（+），λ（+）；κ，CD15，CD61，CD235 a，CD68，MPO（散在+）。流式细胞学检查显示：5.54%的细胞为恶性的单克隆浆细胞，伴有CD138，CD38，CD56，CD27，C-λ和λ的表达。荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization，FISH）显示3个杂交探针（P53，FGFR3/IGH，IGH/MAF），每个探针分析400个细胞，结果未见异常。染色体检查表现为46 XY是20种核型，还看到了另外一种核型46XY，b（5q）。MRI显示弥漫性的脊髓受累，骨质破坏，T9-T10椎体和T5-T7 棘突受累及，诊断为IgA-λ/λ双克隆型MM。患者拒绝使用万珂（VELCADE，Bortezomib），遂给予TD方案（沙力度胺100mg/d联合**15mg/第1～4天）。完成第1个疗程后，发热消退，但仍有腹泻和便血存在。

讨论

CD并发MM的病例第1次被报道是在1986年，1个14岁的CD患者同时被诊断为MM。在之后的25年间，全世界仅有6例被报道。在这2种疾病中，慢性炎症**可能扮演了重要角色。

CD是一种慢性非特异性炎症性肠病（IBD），它以肉芽肿性炎为特征。MM是一种恶性浆细胞病，其特征是骨髓中的恶性浆细胞的克隆性增殖，血中或尿中可检测出M蛋白。MM可以根据免疫球蛋白的轻链和重链进行分类，而双克隆型是指轻链和重链两者升高同时存在。

本例因便血入院，症状在相对较短的时间内变化明显：腹痛16周，加重伴腹泻7周和便血4周，化验检查发现血清IgA水平升高，通过蛋白电泳和骨髓穿刺活检诊断为MM。在MM中，IgAMM的比例只占20%，IgA-λ/λ双克隆型的MM更为罕见。通过查阅文献，此例IgA-λ/λ双克隆型MM和CD并存的病例应为首例报道。

MM和CD在发病机制上可能有一些内在的联系，如诱发基因和免疫异常。1/3的CD患者存在NOD2基因的突变，这是第1个被证实的CD基因，位于第16号染色体。NOD2编码1个细菌胞壁二肽的细胞内受体，调节NF-κB和下游促炎递质的激活。NOD2被许多白细胞所表达，包括抗原呈现细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、回肠潘氏细胞、纤维母细胞以及上皮细胞。微生物配体激活的NOD2可以激活转录NF-κB和促分裂原活化蛋白激酶信号，其功效是作为一个免疫防御的正调节物。另一方面，突变的NOD2能够通过调节NF-κB影响造血祖细胞的发育从而增加血液肿瘤生成的风险。本例具有46 XY，b（5 q）的核型，b（5 q）的异常没有在1个确切的疾病中被报道过，但是5q综合征总是与骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）相关。CD的患者表现为肠道渗透性增加，可能有不正常的系统性的抗原反应通过肠黏膜屏障，可能导致增加了激活B细胞和浆细胞的能力。炎症状态下，例如IBD，通过对B细胞的慢性**，存在诱导MGUS的潜能。许多的MM病例可以由MGUS演变而来。淋巴组织增生变化的发生率增加，已经被描述在患有自身免疫性疾病的患者上，例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征和自身免疫性甲状腺疾病。CD是自身免疫性疾病家族中的一员。此例被诊断为MM时，表现为无症状的骨髓瘤，这提示某种程度上，CD可以促进MM的加速反应。

MM表现为单克隆浆细胞恶性肿瘤。骨髓瘤细胞对造血及基质细胞的黏附诱导了细胞因子及生长因子的分泌，包括IL-6、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF)、膜岛素样生长因子1、肿瘤坏死因子超家族成员、转录生长因子β1和IL-10。这些细胞因子和生长因子由骨髓微环境中的细胞（包括骨髓瘤细胞）产生和分泌，并受自分泌和旁分泌循环调节。细胞因子的增加可能激活了某种免疫通路，并参与了CD的发病机制。

此外，MM细胞能够产生大量的异常的免疫球蛋白，这些均增加了血液黏稠度，特别是IgA，这影响了正常的血液循环，甚至微循环。CD的慢性炎性状态能够引起血栓形成，特别是炎性细胞因子IL-6的增加，可导致肠黏膜的缺陷坏死。CD和MM均可涉及IL-6。NF-κB激酶抑制剂/NF-κB信号通路为炎症和肿瘤的发生发展之间提供了一个关键的分子联系，这一通路可以被许多前炎症因子激活。

IL-6在慢性疾病的发病机制中扮演着重要的角色。近期研究进一步证明了IL-6信号通路的经典方式。在MM细胞中表达了高水平的IL-6 Rα，IL-6 Rα和IGF-1受体跟随暴露于细胞表面的IL-6被吸引至脂质筏，这很可能通过IGF-1受体促进了2种受体的异寡聚化，并导致了AKT的JAK非依赖性激活。这种应答可能提供了JAK-非依赖性IL-6信号在肿瘤细胞存活中的一种方法。IL-6反式信号保护了黏膜的T细胞免于细胞凋亡导致的持续的慢性肠道炎症。在CD中，血清内及肠道内的IL-6和可溶性IL-6的水平均高于对照组，并与炎症的严重程度相关。

该患者被诊断为MM时，笔者给予TD方案，同时针对CD给予对症治疗。目前已有新的IL-6拮抗剂作为MM的治疗药物被评估。如果IL-6参与这2种疾病的发病机制被证实，针对这类患者，IL-6拮抗剂可提供较好的靶向治疗。

（来源：临床消化病杂志）

旧**迹

认真学习了，感谢楼主提供分享！
--------------------
此消息发自Android版诊疗助手

A****人

学习了  谢谢楼主