甲基强的松龙在急性脊髓损伤中的应用进展

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急性脊髓损伤概论

急性脊髓损伤（ASCI）是指由于外界直接或间接因素导致脊髓损害，在损害的相应阶段出现各种运动、感觉和括约肌功能障碍、肌张力异常及病理反射改变等，是人类致残率最高的疾患之一。其致伤原因主要包括交通事故、高处坠落、体育活动、重物砸击及枪伤等，在美国ASCI发生率约40万/百万（12000例/年），对这些ASCI患者年支出的医疗费用超过60亿美元。在中国，据不完全统计，ASCI发生率约60万/百万。ASCI大部分发生在中青年男性，其造成的患者严重残疾给社会及家庭均带来了巨大的负担。

急性脊髓损伤的过程包括原发性脊髓损伤和继发性脊髓损伤，原发性损伤是指外力直接或间接作用于脊髓所造成的损伤，包括压迫和撕裂伤；继发性损伤是以生化级联反应和细胞反应为特征的一系列自毁过程，将干扰存活细胞轴突的神经膜并会导致脊髓细胞发生不可逆性的坏死和崩解，始于损伤后数分钟，并持续数小时至数天不等。继发性急性脊髓损伤的病理改变是由多种因素共同作用的结果，包括血管因素、自由基的作用、兴奋性氨基酸的毒性作用、钙超载、炎症反应、细胞凋亡以及细胞膜脂质过氧化等，这些过程最终导致细胞崩解，使得损伤区域从致伤部位向周围扩大。

过去40年里，基于对继发性SCI不同机制及复杂过程的认识，多种药物被应用于探索治疗ASCI的实验研究，如甲基强的松龙（MP）、单唾液酸四己糖神经节甙酯、纳洛酮、尼莫地平、提拉扎特等，其中MP是目前认为治疗ASCI中唯一一种有效的神经保护剂。

MP治疗ASCI的机制研究

MP治疗ASCI的研究最早开始于20世纪60年代，实验研究发现，激素治疗创伤性SCI具有神经保护作用，但确切机制不清；1970年始，研究发现激素的神经保护作用被认为是糖皮质激素受体依赖的抗炎过程；1981年，Means以猫脊髓损伤为模型，发现MP能显著改善神经功能及缩小损伤区域；Braughler和Hall报道脊髓损伤后应用MP不仅能增强Na+-K+ATP酶的活性，还能减少乳酸的含量，从而有效地抑制继发性脊髓损伤；随着研究进一步深入，激素的抗脂质过氧化作用被认为是激素神经保护功能的主要机制，研究表明大剂量MP可减轻损伤后继发性组织水肿，改善微循环，减少氧自由基生成，减少钙内流，维持神经元兴奋性，促进神经功能恢复等。

MP治疗急性脊髓损伤的临床研究

NASCISⅠ-甲强龙治疗剂量探讨

基于动物实验研究结果，NASCIS于1979～1981年进行了第一项临床随机双盲对照试验（NASCISⅠ），研究纳入330例SCI患者，随机分为两组，其中低剂量组给予100mgMP治疗，后每6h25mg维持治疗10d；高剂量组给予1000mgMP冲击，后每6h250mg维持治疗10d；分别于6周、6个月和1年后评价患者运动功能、**觉及轻触觉，结果发现两组患者功能均有所恢复，但神经功能评分方面两组之间无统计学差异；并发症方面，高剂量组仅伤口感染率增加，死亡率、胃肠道出血、败血症两组无差别。研究者猜测缺乏疗效的原因可能是由于MP剂量问题，试验中高剂量组给药量为79～22mg/kg，但是动物试验表明，MP剂量需达到15～30mg/kg才能有效抑制脂质过氧化反应。同时，该研究另一缺陷在于未设立安慰剂对照组，因此尚不能确定MP是否能有效治疗SCI。

NASCISⅡ-MP治疗方案初步形成

借鉴NASCISⅠ试验设计的不足，1985～1988年，NASCISⅡ研究了大剂量MP的疗效，试验纳入急性脊髓损伤后12h内的患者，共487例，随机分为三组，MP组（n=162）先于15min内给予30mg/kgMP冲击治疗，间隔45min后予以每小时54mg/kg维持23h；纳洛酮组（n=154）给予纳洛酮54mg/kg冲击治疗，后予以每小时4mg/kg维持23h；另一组（n=171）给予安慰剂对照。初步结果分析并未发现大剂量甲强龙治疗具有促进神经功能恢复的疗效，而筛选出各组中损伤后8h内接受治疗的患者进行分析，结果发现MP组患者运动及感觉功能恢复均显著优于安慰剂组。研究者认为，MP能有效促进神经功能恢复主要在于其抑制脂质过氧化的作用，而这一抑制作用在急性脊髓损伤8h内应用更明显。另外，作者提出MP具有干扰神经再生的功能，在急性脊髓损伤8h后给予MP治疗的患者，这种副作用占主导地位。因此，研究认为MP能有效治疗SCI，但该疗效仅限于损伤后8h内接受治疗的患者。

为进一步验证NASCISⅡ试验中8h内应用MP对神经功能恢复有效的结论，Otani等设计随机对照试验纳入脊髓损伤后8h内的患者，按NASCISⅡ试验方案进行治疗，结果发现大剂量MP治疗组患者运动及感觉功能恢复显著优于低剂量组及未治疗组。然而，该项研究并未给出详细的随机分组方案及结果测量方法，且结果分析仅纳入了74%的病例数据，因此该结果并不足以支持NASCISⅡ的结论[16]。相反，另一项来自法国单中心的随机对照试验研究重复NASCISⅡ的结论，结果却并未发现大剂量MP疗法对患者运动及感觉功能的恢复具有显著促进作用，该试验的缺点在于样本量太小，致结论可信度不高。尽管NASCISⅡ结论的正确性及稳定性受到了同行们的质疑，但自试验结果发表后，对于脊髓损伤后8h内的患者，24h大剂量甲强龙冲击疗法迅速成为一种“隐性”的标准治疗方案。

NASCISⅢ-MP治疗方案最终确立

基于NASCISⅡ的试验结果，为进一步验证延长疗程是否能增强疗效，1991～1995年，研究组开展了NASCISⅢ研究，试验纳入499名脊髓损伤后8h内的患者，所有患者均先给予20～40kg/mgMP冲击治疗，然后患者随机分为三组，24h组（n=166）给予每小时54mg/kgMP维持23h；48h组（n=167）给予每小时54mg/kgMP维持47h；替拉扎特组（n=166）每6h给予替拉扎特（一种强效脂质过氧化抑制剂）25mg/kg治疗，直至48h。初步结果分析发现48h甲强龙治疗组与24h相比神经功能改善情况并无显著差异。而亚组分析发现：对于损伤后3～8h内给予甲强龙治疗的患者，48h治疗组患者运动功能改善显著优于24h治疗组。

综合上述三项多中心临床随机双盲对照试验研究结果，NASCIS研究组建议：在处理ASCI时，若患者在损伤后3h内，则在15min内给予MP30mg/kg冲击治疗，间隔45min后予以每小时54mg/kg维持23h；若患者在损伤后3～8h内，则在15min内给予MP30mg/kg冲击治疗，间隔45min后予以每小时54mg/kg维持48h。至此，该治疗方案迅速在北美乃至全球流行。

MP治疗方案的争论

NASCISⅡ和Ⅲ的研究结果发表后，该结论的有效性受到同行之间的质疑。最早提出质疑的是Nesathurai，他认为在缺乏整组有效的前提下实行亚组分析是不科学的，因为亚组分析会增加结果是一种偶然的可能性。陆续多篇文献发表质疑NASCISⅡ和Ⅲ的试验结论，主要包括以下几个方面：（1）时间节点：两项研究分别选择8h（NASCISⅡ）和3h（NASCISⅢ）作为时间节点进行亚组分析并无理论依据。（2）统计方法：亚组分析时样本量太小，导致结果可靠性不高；NASCISⅡ中对于脊髓不完全性损伤患者，尽管8h内接受MP治疗与8h内接受安慰剂组神经功能改善更佳，但与损伤8h后接受安慰剂治疗的患者对比神经功能改善却并无差异，因此MP与安慰剂之间的疗效差异可能与对照组选择的不同有关。（3）基线数据不等。NASCISⅢ中，24hMP治疗组运动功能正常的患者与48h治疗组不等（247%vs139%，P=0012），对最终结果分析造成了一定的影响。（4）两项研究仅报道了右侧肢体运动功能评分，而缺乏左侧肢体和全身运动功能评分的数据；（5）脊髓损伤后的治疗方案和手术方案（手术时间及方式）对神经功能恢复也有一定的影响，而试验设计中并未提及具体的手术治疗方案。

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P治疗方案的支持者则认为虽然NASCIS试验在随机分配时有些无法避免的瑕疵，但总体试验设计是符合标准的；NASCIS试验未能发现MP的有效性可能与试验纳入的样本量不足有关，Riou等曾报道若想获得20%的组间差异，样本量需要成千上万例，因此，若想察觉神经功能改善的差异，理想的试验设计是需要纳入不切实际的患者量。而且，临床医生不能因为缺乏Ⅰ级临床证据就否认某项治疗措施，药物理论上的疗效经常缺乏临床证据的支持，如T**le-H治疗脑血管痉挛、激素治疗休克及**S等均属于这类例子。尽管NASCIS结果并没有发现MP能有效治疗ASCI，但经MP治疗后部分患者运动功能得到改善这一事实不容忽视，即使损伤阶段以下某一肌肉抗重力力量的恢复对于患者生活而言都是极其重要的，尤其对于颈脊髓损伤患者。因此，尽管存在并发症的风险，且NASCIS亚组分析结果仅是一种可能性，临床医生仍能选择大剂量甲强龙冲击疗法治疗急性脊髓损伤的患者。

MP治疗脊髓损伤———可作为一种选择

一项治疗措施的推广可被分为标准、指南和选择3类，标准定义为根据高级别临床事实制定并被普遍接受的患者治疗方案，指南是依据中低级别临床事实而制定的治疗方案，选择是根据不确定临床事实而制定的策略。2002～2003年，针对MP治疗ASCI的问题，相关专家公开发表意见认为MP疗法作为标准或指南的证据还不充分，只能作为一种可选择的治疗方案。2002年的《神经外科指南》和2007年的《脊髓学会临床指南》均将MP冲击治疗急性脊髓损伤作为可选择治疗方案，而并非标准治疗方案。2004年，第七版美国外科医师学院ATLS指南认为在处理急性脊髓损伤8h内的患者，MP可作为目前北美一种可接受的治疗的方案；相比较，第八版中却指出急性脊髓损伤后常规应用MP治疗的证据不足。美国脊髓医学协会在2008年临床实践指南中也指出急性脊髓损伤后应用MP治疗的证据尚不充分。2011年，“加拿大急救医师协会”和“美国急救医学学会”将MP治疗ASCI定义为一种选择性的治疗方案，而不是一种标准治疗方案。

MP治疗ASCI的应用现状

自NASCIS试验结果发表后，MP应用于治疗急性脊髓损伤在北美乃至全球盛行。但随着后续对NASCIS结果的质疑以及专家建议将MP疗法定义为一种选择性的方案后（2003年后），MP治疗ASCI逐渐不被人们接受，其使用率呈下降趋势。

总结

关于MP应用于治疗急性脊髓损伤的疗效一直存在争议，虽基础研究表明MP能有效治疗ASCI，但临床试验结论却并不一致。自1960年开始，激素就被应用于治疗急性脊髓损伤，随着NASCIS试验结果的相继发表，MP的应用流行全球，但该结论迅速受到同行之间的质疑，多篇反对MP治疗的文献公开发表，主要质疑NASCIS研究在设计和统计方法学上的不足以及MP所带来的并发症。而后，指南建议MP治疗ASCI可作为一种选择性方案，而不能作为一种标准治疗方案。自此，在治疗ASCI方面，MP的使用率呈现动态下降趋势。实际上，对于脊髓损伤患者，极其轻微的神经功能恢复对患者的生活质量都是至关重要的，因此，尽管MP不能作为处理ASCI患者的一种标准治疗方案，但在目前没有证据证明其他药物有效的前提下，MP仍能作为一种可供选择的治疗方案。

来源：中国脊柱脊髓杂志2015年第25卷第2期