细胞学检测仍是EGFR基因突变检测金标准

q**2

    作者：上海市胸科医院 韩宝惠 施春雷 熊丽纹 钟华 孙加源 李榕 钱嘉琳 发自瑞士日内瓦4月15——18日，第5届欧洲肺癌大会（ELCC）在瑞士日内瓦召开。该会议是全世界最前沿的多学科肿瘤学术活动之一，吸引了来自世界各国的肿瘤内科、肿瘤放疗科、肿瘤外科、临床前研究者及相关专业领域专家，是一次肿瘤研究领域的世界高水平“头脑风暴”.本次会议不乏来自中国的研究报告，尤其是上海市胸科医院韩宝惠教授及其学术团队带来了两项关于肺癌的研究（ESTERN和 IGNITE）成果在会议中进行口头报告，更是发出了宏亮的中国声音，吸引了国际同行的高度重视和热烈讨论。

    肺癌以其高发病率和高死亡率成为了世界级难题，尤其中晚期肺癌因失去了根治性手术机会而完全没有治愈希望。韩宝惠教授及其学术团队面对这一群被判了“**”的患者，从未放弃从死神手中争取患者生命的努力。为此，在2011年和2012年分别开展了ESTERN研究和 IGNITE研究。这两项研究探索了中晚期肺癌的新治疗模式和表皮生长因子（EGFR）基因突变情况，是改善这类患者预后的一次全新尝试。

    图1 韩宝惠教授在ELCC现场接受英国医学新闻（News Medicine）记者采访图2 韩宝惠教授在ELCC现场接受中国中央电视台记者采访图3 韩宝惠教授作为研究指导委员会委员受邀对IGNITE研究的结果进行了口头报告，该研究得到了本次会议的高度重视，以“未化疗初治晚期NSCLC患者‘真实世界’中EGFR突变频率的大样本结果（‘Real World' EGFR Mutation Frequency Results From a Large Population of Chemotherapy Na?ve Patients With Advanced NSCLC）”为标题给予专题新闻报道“IGNITE研究是迄今为止针对组织/细胞学及血液EGFR基因突变研究中样本量最大的临床研究，其结果反映了真实世界NSCLC患者的EGFR基因检测现状，对指导非小细胞肺癌（NSCLC）患者的基因检测及临床治疗选择具有深远意义。”

    背景

    晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已经进入靶向治疗时代，以往的研究提示，EGFR基因突变患者构成了一个独特的NSCLC患者子集，对于EGFR突变阳性患者来说，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在缓解率和无进展生存（PFS）期方面显著优于化疗，且不同种族患者携带EGFR突变的比例差异较大。

    目前EGFR突变作为治疗晚期NSCLC的预测标志物获得了广泛认可，但在临床实践中，EGFR基因突变检测也遇到了一些障碍，如部分晚期患者无法获取标本、标本样品可能在诊断期间用尽、DNA不足或试验失败、肿瘤异质性等。即使前瞻性临床研究（如IPASS、FLEX等）最终能利用组织标本进行有效检测，几率亦仅为30%——40%,在真实世界中则有效检测率可能更低。外周血EGFR突变检测具有创伤小、操作方便及可实行动态检测等优点，但检测技术需要继续优化，且现有的研究样本量有限，多为单中心研究，需要大规模临床研究探索其价值。

    研究简介

    IGNITE研究是迄今首项在亚太地区及俄罗斯开展的国际多中心、非干预性的分子流行病学调查临床研究，旨在观察真实世界中晚期腺癌和非腺癌NSCLC患者中的EGFR 突变频率和突变亚型发生率；评估诊断测试环境，包括测试性能和测试程序；评估组织学/细胞学和血液样本中EGFR突变状态的一致性，考察这些样品在检测EGFR 突变状态、亚型和频率方面的用途及对治疗决策结果的影响。

    IGNITE研究共计入组3382例患者，中国地区共入组1458例患者。入选人群标准为18岁或以上、初治无法手术的组织学或细胞学证实的局部晚期（ⅢA/B期）或转移性（ Ⅳ期）NSCLC患者，或是曾接受过辅助化疗（不包括EGFR-TKI ）的术后复发患者。各分中心临床研究者在对患者进行知情同意后，采集患者的肿瘤组织/细胞学标本及血液标本，EGFR基因检测及结果分析均在本地实验室完成。有2581例患者同时拥有可进行EGFR基因突变检测的组织/细胞学标本和血液标本。

    研究结果

    IGNITE研究结果再次确认了亚太NSCLC腺癌与非腺癌患者的高EGFR突变发生率，亚太地区腺癌患者EGFR基因突变发生率为49.2%,与PIONEER研究结果一致，亚太地区非腺癌患者EGFR突变率也高达14.1%,与欧美人群中腺癌患者突变率相当。

    该研究提示，对于中国患者来说，所有NSCLC病理类型均应常规接受EGFR基因突变检测以指导后续治疗。IGNITE研究比较了组织学/细胞学标本与血浆游离DNA标本的EGFR基因突变检测率，结果提示，在真实世界中，血液检测较组织学/细胞学检测具有较高的特异性，在亚太地区患者中达到97.2%,说明血液检测的假阳性率低，在临床检测中发现血液EGFR基因突变阳性的患者，可以认为是真正的EGFR突变阳性患者。血液检测EGFR基因突变的敏感性为49.6%,较以往IFUM（65.7%）等临床研究的结果偏低，可能是由于肿瘤分期、血液标本的处理、EGFR检测方法等方面的差异造成的，因此，对于EGFR血液标本检测阴性患者的解读应持谨慎的态度，特别是对于EGFR突变的优势人群（如腺癌、女性、非吸烟患者），应设法获取组织标本检测，或重复进行多次血液学检测以明确突变状态。

    以上结果提示，目前EGFR组织学/细胞学检测仍然是EGFR基因突变检测的金标准，EGFR血浆游离DNA检测具有高度特异性，可以作为无法获取组织或细胞学标本时的有效补充及替代方法。