β受体阻滞剂治疗高血压地位评价和临床应用

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欧洲心脏病学会（ＥＳＣ）推出的β肾上腺素能受体阻滞剂专家共识文件全面、均衡地提供了β受体阻滞剂治疗心血管病的所有证据，并提出临床应用的推荐建议。以下对共识文件中β受体阻滞剂治疗高血压的内容作些介绍，并结合我国目前治疗现状进行分析。

    共识意见

     β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中和心力衰竭发生率? 许多大规模临床治疗试验，例如ＳＴＯＰ－Ｈ、ＭＡＰＨＹ、ＵＫＰＤＳ、ＣＡＰＰ、ＳＴＯＰ－２研究，已经提供了充分的证据?证据水平Ａ级?。国际高血压学会组织的前瞻性ＢＰＬＴ荟萃分析显示，β受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与钙拮抗剂或转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）相当。在另一项比较β受体阻滞剂与ＡＣＥＩ或二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压临床试验的荟萃分析中?Ｓｔａｅｓｓｅｎ?２００１?，也显示β受体阻滞剂有相似的心血管保护作用，在减少心肌梗死和心脏性猝死方面甚至更有益。

     共识意见从改善预后证据的角度，肯定了β受体阻滞剂在高血压治疗中的总体地位。从临床实际应用的角度，共识意见强调了β受体阻滞剂尤其适用于高血压并发或合并心肌梗死、冠心病、心律失常、慢性心力衰竭、无症状性左室功能不全的高危患者。

     除了禁忌证外，一般情况下患者对β受体阻滞剂治疗的耐受性良好，但使用不当也可能会发生较严重不良反应，尤其在大剂量时。β受体阻滞剂能减慢心律，这是其药理作用，通常对静息状态时的心律作用相对较小，但在交感神经系统兴奋时?例如运动或应激状态?这种作用较明显。如果发生明显心动过缓或房室传导阻滞，则要高度怀疑患者可能有窦房结或房室结功能减退。

     β受体阻滞剂由于阻断血管β２受体，失去对抗血管β受体的作用，因此可减少组织血流，引起肢端发冷或雷诺现象，这种情况在严重外周血管疾病的患者中较多见，但在选择性β１受体阻滞剂治疗中并不明显。

     在使用胰岛素治疗的糖尿病患者中，β受体阻滞剂可能会掩盖一些低血糖症状?如震颤、心动过速?，但不影响出汗症状。另外需要注意，长期使用β受体阻滞剂治疗后突然停药，可引起反跳症状?血压升高、心律失常和心绞痛加剧?，这与β受体阻滞剂长期治疗后导致β受体上调有关，因此应该尽可能避免突然停药。

     共识意见特别强调，任何情况下使用β受体阻滞剂，治疗的临床益处都要超过风险。在治疗益处明显超过风险的患者中，禁忌证往往也是相对的。排除禁忌证并采用合适的治疗剂量，β受体阻滞剂是安全的。

    治疗现状

     β受体阻滞剂治疗高血压虽然已经获得预后证据和专家共识，但是在临床实际工作中，仍存在一些需要解决的问题：⑴由于对交感神经系统活性亢进在高血压发病和靶器官损害中的作用不清楚或忽视，因此，相对于其他常用降压药物，β受体阻滞剂的使用明显偏少，约占整个降压药处方的１０％。⑵相当部分医师对于使用β受体阻滞剂存在顾虑，担心β受体阻滞剂对糖代谢和脂代谢的不良影响，将糖尿病作为β受体阻滞剂的禁忌证。⑶β受体阻滞剂使用的剂量与方法也欠合理，大部分基层医师仅仅使用较小剂量β受体阻滞剂，或者只将β受体阻滞剂作为心律增快患者的对症处理药物；部分医师不清楚β受体阻滞剂在治疗高血压与治疗冠心病心绞痛或心力衰竭时剂量上的差别。⑷不少医师还不了解各种不同β受体阻滞剂在药理和药代学上差别的临床意义。上述问题相当程度上影响了β受体阻滞剂在高血压治疗中的广泛应用。

    分析评述

     在高血压发病和靶器官损害的长期进程中，交感神经系统活性增强和亢进都起了极为重要的作用。交感神经系统激活的短期效应，往往是机体的代偿反应，表现为心律增快，心肌收缩力增强；交感神经系统激活的长期效应，对心血管则呈毒性作用，表现为心肌耗氧量增加，血管阻力升高，氧自由基增多，心肌细胞凋亡。因此，降低交感神经系统活性或者阻断其作用，始总是５０年来降压治疗的主要关注环节。

     抑制中枢或周围交感神经的药物?例如利血平、可乐定等，曾经在相当长时间内是主流的降压药物。然而，这些药物由于有较多和较明显的不良反应，影响患者生活质量和治疗依从性以及治疗剂量窗较狭窄，已经从主流的降压药物退了下来。特异性地阻断肾上腺素能受体的药物?α受体阻滞剂和β受体阻滞剂?逐步取代了抑制中枢或周围交感神经的药物。

     选择性α1受体阻滞剂尽管能显著降低外周血管阻力，改善血脂，增强胰岛素敏感性，但是α1受体阻滞剂治疗高血压存在较严重缺点：因体液容量潴留，导致降压耐药性；存在明显的剂量个体差异；首次剂量低血压现象。更为重要的是，α1受体阻滞剂治疗高血压至今仍然缺乏改善硬终点事件的临床试验证据。因此，β受体阻滞剂在目前对抗高血压交感神经系统活性增强的病理生理环节中扮演或承担了其他降压药物不能替代的角色。

     现在已经较肯定，降压治疗的益处主要来自血压降低本身，能否长期有效控制血压和长期依从治疗是选择降压药种类的主要依据。由于不同患者对降压药的疗效和不良反应受病理生理状况与某些基因多态性影响，在不同患者可以有不同的治疗选择，多种抗高血压药物并存为这种治疗选择提供了基础。

     我们认为，无论从总体地位还是临床实际角度，均应积极又合理地应用β受体阻滞剂治疗高血压，应该充分认识β受体阻滞剂的降压特点和优势。β受体阻滞剂降压作用起效较迅速强力，作用时间较持久。β受体阻滞剂不仅降低静息血压，而且能抑制体力应激和运动状态下血压急剧升高，但在交感活性较低的夜间降压作用很小。

     β受体阻滞剂在下述人群中具有降压优势：静息心律较快的中、青年高血压，伴有高动力循环、震颤或偏头痛患者，合并冠心病患者，体力活动或运动应激高血压，手术前后高血压。相反地，β受体阻滞剂对老年人高血压降压疗效相对较差。各种β受体阻滞剂在药理和药代动力学上相差较大，临床上治疗高血压宜使用选择性β受体阻滞剂，例如阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等，或者兼有α受体阻滞作用的β受体阻滞剂卡维地洛。

     β受体阻滞剂治疗高血压应采用能有效减慢心律的相对较大剂量，例如阿替洛尔或美托洛尔（５０～１００）ｍｇ／ｄ、比索洛尔（５～１０）ｍｇ／ｄ、卡维地洛（２５～５０）ｍｇ／ｄ。β受体阻滞剂适宜于与二氢吡啶类钙拮抗剂或噻嗪类利尿剂联合使用；β受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂三者联合使用是目前降压幅度最强的治疗方案。对于交感活性明显增强和（或）系统肾素－血管紧张素系统激活的患者，β受体阻滞剂也可以与ＡＣＥＩ或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合治疗。

    不良反应

     如何看待β受体阻滞剂对糖代谢和脂代谢等的不良反应？总的来说，β受体阻滞剂长期治疗确实存在升高血糖、甘油三酯和降低高密度脂蛋白的趋势，但是这种情况主要见于非选择性的β受体阻滞剂和大剂量使用时。

     β1受体主要分布在心脏，β2受体主要分布在血管、支气管、血小板、子宫等组织。选择性和非选择性β受体阻滞剂虽然都能有效降低血压，减少心脑血管病事件，但这种作用主要归因于阻滞β1受体，阻滞β2受体与β受体阻滞剂不良反应密切有关。阻滞β2受体，引起外周血管收缩，骨骼肌和肾脏血流量减少；增强精神紧张、低血糖或吸烟时的升压反应；增加呼吸道阻力，甚至发生支气管痉挛；抑制胰岛素释放，阻断肝糖元分解；降低脂蛋白酯酶活性，升高血甘油三酯水平。

     相反地，选择性阻滞β1受体，能减少血胆固醇水平，改变低密度脂蛋白颗粒的大小、电荷和密度，改善蛋白的糖基化和动脉内皮损害，从而有利于减少胆固醇在动脉壁积聚。由于对β受体亚型阻滞的选择性呈现剂量依赖性，选择性β1受体阻滞剂在大剂量时对β2受体也有一定程度阻滞作用，因此，使用中等剂量的选择性β1受体阻滞剂治疗高血压在理论和实践上对糖代谢和脂代谢的影响都较小。即使有影响，也不可因此就顾忌或不用这些药物进行治疗，应考虑效益与风险之间关系。

     ＳＨＥＰ延长期研究说明，在降压治疗中即使使用了对血糖代谢有影响的药物，但血糖异常并非直接或立即影响心脑血管事件，存在时间差。在综合控制心血管危险因素时，对于强指征和高危患者需要打这个时间差。

     具体就糖尿病患者使用β受体阻滞剂来说，β受体阻滞剂的许多特性非常有益：降低血压和负性变力作用可增加心肌灌注，改善心肌供氧，减少心脏作功；降低动脉壁应力、剪切力和搏动血流；防止斑块破裂和血栓形成；增强迷走张力，减少心脏性猝死。

     在一项２０万人群的观察性研究中，有５．９万例糖尿病患者，凡接受β受体阻滞剂者，不管有无糖尿病，总病死率均降低了约１／３。在前瞻性临床治疗试验的糖尿病亚组中，也证实β受体阻滞剂明显减少病死率，主要减少心脏性猝死。因此，对于糖尿病患者β受体阻滞剂的治疗益处，尤其心脏保护作用，要远远超过可能发生的一些不利影响，临床医师必须权衡利与弊。

     ＥＳＣ专家共识文件在β受体阻滞剂治疗高血压方面提供的证据和推荐意见，对我国高血压防止工作具有重要的指导和借鉴价值。我们应该审视自己临床实践中误区，采用以证据为基础来制定合理的治疗决策。

踏**痕

很不错的文章

踏*

自从胡大一教授提出β１受体阻滞剂在糖尿病应用中利大于弊后，我在临床中积极应用，效果很好。