成人淋巴母细胞淋巴瘤合并急性髓细胞白血病1例

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成人淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）与急性髓细胞白血病（AML）均是血液系统高度恶性疾病，临床进展迅速，预后较差。LBL和AML由于肿瘤细胞系别来源不同，临床大多单独起病，罕见两种疾病同时发生于同一患者。我院近期收治1例成人T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）合并AML患者，现将患者诊断及治疗过程报告如下，并结合文献进行复习。

【病例资料】

患者，男，24岁，因“发现左侧腹股沟肿块2个月余伴乏力盗汗2周”入院。患者2014年3月无明显诱因下发现左侧腹股沟肿块，直径约3 cm，未予以重视，后肿块进行性增大，遂至当地医院就诊，腹股沟淋巴结病理活检提示淋巴细胞高度增生不排除造血系统恶性肿瘤；全身PET/CT检查提示：上纵膈、左下腹壁及腹股沟区淋巴结明显肿大并伴有葡萄糖高代谢灶，考虑淋巴瘤可能。随后患者出现明显乏力、盗汗等症状，2014年5月患者转至我院就诊，体检示左侧腹股沟淋巴结约7cm×8cm，血常规示：WBC3. 37×109/L，NE 43. 4%，LY 53. 6%，Hb 151 g/L，PLT 239×109/L，我院病理科复诊当地淋巴结病理活检切片提示：淋巴结结构破坏，增生的肿瘤细胞形态比较幼稚单一，中度大小为主，免疫组织化学结果提示：肿瘤细胞CD43+++，CD3+；TdT弥漫阳性，CD1a、CD168及CD117+均阴性，MPO（—），Ki 67.60%，结合免疫组织化学结果及临床表现，诊断为T-LBL。骨髓检查形态学提示：粒系增生明显活跃，原始粒细胞I+ II型占81.2%，红系增生明显受抑制，淋巴细胞减少，诊断提示AML-M2；骨髓活检病理提示：骨髓增生极度活跃（90%），幼稚细胞广泛增生，免疫组织化学：CD34+++，MPO+++，Lysozymo散在+，CD117+，提示AML；流式免疫表型提示：白血病细胞表达CD33、CD34，部分表达CD117，弱表达CD45，不表达CD10、CD56、CD2、CD3、CD7、CD1a。综合患者病史、实验室检查和临床表现诊断为T-LB合并AML。骨髓细胞染色体细胞遗传学分析：46，XY[20]；骨髓细胞分子生物学结果：FLT3ITD、NPMl、C-KIT（exon8 和exon 17）、CEBPA等基因突变检测阴性。

2014年5月行IA（去甲氧柔红霉素联合阿糖胞苷）方案化疗，具体用药为：去甲氧柔红霉素 12 mg/m2qd d1～3，阿糖胞苷100 mg/m2 qd d1～7，患者治疗过程中出现肺部感染和桇度骨髓抑制， 6月19日复查骨髓提示：原始细胞占18.2%，提示部分缓解，同时左侧腹股沟淋巴结较前稍缩小，大小约3cmX 4 cm；由于患者AML未获得完全缓解，故升级治疗方案为FLAG（氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落**因子）联合阿克拉霉素的强烈治疗方案，具体用药为：氟达拉滨30mg/m2 qd d1～5，阿糖胞苷2g/m2 qd d1～5，粒细胞集落**因子qd 5μg/kg（直至中性粒细胞大于20×109/L），阿克拉霉素20mg qd d1～7。治疗过程中患者再次出现IV度骨髓抑制、肺部真菌感染伴有反复高热，抗感染和对症支持治疗后恢复出院，复查血常规示：WBC4. 19×109/L，NE74. 5%，LY24. 1%，Hb 120 g/L，PLT385×109/L，骨髓提示：原始细胞小于5%，同时腹股沟淋巴结未及。其后患者又接受2个疗程DOAP（柔红霉素、长春新碱、阿糖胞苷、**)联合左旋门冬酰胺酶治疗，骨髓处于持续完全缓解状态。目前患者等待进一步治疗，并且同时建议患者行异基因造血干细胞移植。

【讨论】

目前认为在同一患者出现多种系别来源不同的血液系统肿瘤至少有3种形式：第一，肿瘤细胞同时表达淋系和髓系抗原，临床较为多见的是急性双表型白血病；第二，继发肿瘤，即患者首先罹患一种血液系统肿瘤，由于疾病转化或者治疗等因素，出现第二种血液系统肿瘤，两种可能系别来源不同；第三，患者在同一时间出现两种***的、来源于不同系别的肿瘤。一般而言前两种类型在临床较为常见，而在患者同时出现两种来源于不同系别的血液系统肿瘤则较为罕见，在国际上仅见个例报道。

LBL是高度侵袭型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），约占所有NHL发病总人数的2%，按照细胞起源分为T-LBL和B-LBL，其中85%～90%为 T-LBL，常见于青少年男性，诊断中位年龄为20 岁。LBL的诊断依赖病理细胞形态学和免疫组织化学，特异性标记为TdT+、LAT+、CD99+，其他LBL诊断中标记有CD3、CD4、CD19以及其他淋系标记等，同时由于LBL和急性淋巴细胞白血病（ALL）具有类似的细胞形态学、免疫表型、基因型和细胞遗传学以及临床表现和预后，WHO分类将LBL与ALL归为同一种疾病，当肿瘤仅累及淋巴结而无外周血和骨髓受累时称为LBL，当瘤细胞同时累及骨髓和外周血且骨髓或外周血中淋巴母细胞大于25%时诊断为ALL。AML则是一类起源于髓系造血干细胞的恶性克隆性疾病，疾病诊断依赖典型的原始细胞形态学和同时表达CD34、CD117等原始细胞标记及MPO、CD33和CD13等髓系标记，且外周血或骨髓中原始髓系细胞≥20%即可确诊。本例患者LBL和AML均为***起病，LBL确诊依据来源于腹股沟淋巴结活检，细胞形态学符合LBL同时表达TdT、CD3、CD43、CD10等标记，未发现异常髓系细胞；同时该患者骨髓检查显示存在I+II型原始粒细胞占81.2%，免疫表型为CD34+++，CD117+，MPO+++，CD33+，而未发现表达淋系标记的异常细胞。因此，该患者淋巴结病理诊断符合T-LBL而骨髓标本符合AML诊断，两种疾病相互***，并且排除急性双表型白血病，最终诊断为T-LBL合并AML。

治疗方面，由于LBL合并AML发病率极低，目前国际上尚无推荐治疗方案。Chang等报道1例T-LBL合并AML的成人患者，该患者使用阿糖胞苷、柔红霉素和**的诱导治疗方案获得缓解后接受了异基因造血干细胞移植，但是患者死于慢性移植物抗宿主病相关的感染。李勇华等报道1例儿童T-LBL合并AML患者，初期治疗主要针对T-LBL，采用B**009方案化疗后疾病达到缓解，但2个周期后AML复发，采用柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱联合激素的挽救化疗方案后仍未获得缓解，患者最终死于疾病进展。提示此类患者应该尽量选择兼顾淋系和髓系的强烈治疗方案，如果获得疾病缓解可以考虑进行异基因造血干细胞移植巩固治疗进一步降低疾病复发。具体方案选择方面，联合氟达拉滨和中高剂量阿糖胞苷的治疗方案对于难治复发急性白血病疗效确切，并且可以同时兼顾淋系和髓系疾病，完全缓解率较高。我们曾应用FLAG联合去甲氧柔红霉素治疗4例复发难治急性白血病，均获得完全缓解。因此，此类方案是目前临床常用的急性白血病巩固治疗和难治复发患者的常用方案暎本例患者在疾病确诊后首先予以标准IA方案进行诱导治疗，虽然患者AML获得部分缓解并且淋巴结稍缩小，但由于未获得完全缓解，随后调整方案使用FLAG联合阿克拉霉素方案，兼顾淋系和髓系两种疾病，治疗后患者获得完全缓解，并建议接受异基因造血干细胞移植。

本文报道1例LBL合并AML患者，患者疾病诊断分别来自于淋巴结活检和骨髓检查，两种疾病同时发病但又相互***，采用标准IA方案诱导治疗后疗效欠佳故调整为FLAG联合阿克拉霉素的强烈治疗方案获得完全缓解，并建议患者进行异基因造血干细胞移植。同时地西他滨、奈拉滨、氯法拉滨、脂质体长春新碱等新型药物有可能进一步提高急性白血病患者的临床疗效，但是由于此种类型患者发病率低，国际上尚无推荐治疗方案，因此需要设计临床试验探索新型治疗方案。