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[其他] α-干扰素治疗真性红细胞增多症诱发1型糖尿病

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发表于 2015-4-15 20:34 | 显示全部楼层 |阅读模式

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真性红细胞增多症(polycythemia vera)是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增生性疾病,其病因和发病机制尚未明确。采用α-干扰素 (interferon-α,IFN-α)单独或联合化疗能明显改善患者的临床症状,减少放血次数以及化疗药物的剂量 。本文报道一例真性红细胞增多症患者应用IFN-α治疗期间诱发1型糖尿病(T1DM)的罕见病例。


病例资料


  患者,男,1999年4月(59岁)开始出现颜面红紫、口唇紫绀、头痛等症状。既往无肝炎、结核等传染病史。无糖尿病家族史。1999年9月来我院就诊,当时体格检查发现脾肋下5 cm。血常规示:红细胞7.42×1012/L,血红蛋白219 g/L,白细胞 33.0×109/L,血小板 388×109/L。空腹血糖3.92 mmol/L。骨髓穿刺结果示:骨髓增生极度活跃,粒系增生明显活跃,红系增生,巨核细胞增多。临床确诊为真性红细胞增多症。开始应用三尖杉酯碱、羟基脲等治疗,后因效果欠佳于1999年10月改用重组人IFN α-2a注射液治疗(商品名罗扰素,上海罗氏制药有限公司生产),剂量为300万U,肌肉注射,隔日一次。2000年7月患者出现“三多一少”症状,实验室检查示:空腹血糖21.7 mmol/L,空腹C肽0.9 μg/L(正常值<3.2 μg/L),餐后2 h C肽1.3 μg/L, 糖化血红蛋白(HbA1c)12.7%, 诊断为1型糖尿病。给予三餐前正规胰岛素+睡前中效胰岛素皮下注射治疗,血糖控制稳定。2006年8月复诊时发现谷氨酰脱羟酶抗体(GAD-Ab)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)均为阳性,空腹和餐后2 h C肽均<0.5 μg/L。末次随访时间为2008年12月,患者无颜面红紫等表现,心肺功能良好,能正常生活。复查血常规示:红细胞4.39×1012/L,血红蛋白131 g/L,白细胞8.98×109/L,血小板283×109/L,红细胞比积0.39/L。腹部B超显示:脾脏体积较治疗前缩小。

讨论


  真性红细胞增多症是一种克隆性的以红细胞异常增殖为主的慢性骨髓增生性疾病。该病的临床特征为皮肤黏膜红紫、脾肿大和血管及神经系统症状。血液学的特征为红细胞和全血容量绝对增多,血液黏稠度增高,常伴有白细胞和血小板增多。若不予治疗,患者的中位生存期为18 个月,主要的死亡原因是栓塞、出血、继发性急性白血病及骨髓纤维化等。传统的治疗方法包括静脉放血、血液稀释疗法、红细胞单采术、32P内照射治疗等,化学药物治疗以羟基脲首选。近年来,IFN-α开始应用于真性红细胞增多症的治疗并取得良好的治疗效果。

  IFN-α是由白细胞产生的一种蛋白质因子,具有抗病毒、抑制肿瘤细胞增殖以及免疫调节作用。近年来广泛应用于病毒感染(如乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎,简称乙肝和丙肝)和肿瘤的治疗。1997年以后,IFN-α开始应用于真性红细胞增多症的治疗。大量的临床及基础研究显示:IFN-α单独或者联合羟基脲治疗真性红细胞增多症患者,尤其是难治性或者放血治疗无效的真性红细胞增多症患者,能够控制过度增生的红细胞和血小板,改善血管收缩、皮肤瘙痒、脾肿大等症状和体征,还可达到细胞遗传学缓解并逆转骨髓纤维化。IFN-α可以通过多种机制使骨髓恢复正常造血功能。在体外研究中,IFN-α能够抑制红系造血祖细胞和红系爆式集落形成单位的增殖,并且能够使巨核细胞发生形态和生化变化,比如降低细胞密度、缩小细胞体积、降低细胞增殖速度等。IFN-α可以抑制巨核细胞增殖,抑制血小板生成素诱导的Mp-l 受体信号传导。在真性红细胞增多症中,血小板的生化异常特点表现为血小板血栓素b2介导的外源性花生四烯酸转化受损,而IFN-α治疗恰好能够纠正这些异常。IFN-α也能够对抗血小板衍生生长因子(PDGF)的作用。由于PDGF和其他的一些成纤维因子[比如转化生长因子-β(TGF-β)和基础成纤维细胞生长因子(bFGF)]在骨髓纤维化的形成中起到非常重要的作用,IFN-α也能够抑制骨髓衍生的成纤维细胞的生长,因此IFN-α可以通过作用于巨核细胞、血栓形成以及各种细胞因子,延缓骨髓纤维化的进展 。

  IFN-α另外一个同样重要的作用是抗病毒和免疫调节作用。它可以通过激活细胞内2′-5′寡核苷酸合成酶催化寡核苷酸合成,激活内源性核酸内切酶,抑制病毒mRNA信息传递,从而阻止病毒在宿主细胞内繁殖。IFN-α还能够增强细胞表面人白细胞抗原(HLA)Ⅰ类和Ⅱ类分子的表达,调控多种炎症因子水平,促进细胞毒性T淋巴细胞增殖,激活自然杀伤细胞和巨噬细胞,攻击靶细胞以清除病毒。IFN-α作为治疗病毒感染的有效药物,目前已经广泛应用于乙肝和丙肝的治疗,并取得良好的疗效。

  IFN-α治疗病毒感染性疾病和血液系统疾病时最为常见的副作用是发热、流感样症状、关节肿痛等,一般给予解热止痛药物对症处理即可缓解。但是,近年来,IFN-α治疗诱发自身免疫性疾病的报道不断出现。据文献报道,IFN-α治疗诱发的自身免疫性疾病的总发生率为1%~3%。最为常见的是自身免疫性甲状腺病(占10%~15%),此外还有T1DM、免疫介导的血小板减少症、溶血性贫血、银屑病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁性肝硬化等。其中T1DM的发生率为0.08%~0.7% 。

  在采用IFN-α治疗丙肝和乙肝期间,临床医师常常会观察到:患者出现新发T1DM,或者原有的T2DM加重。与T1DM有关的自身抗体主要包括谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IAA)和酪氨酸磷酸酶抗体等。T1DM是由T细胞介导的疾病,胰岛自身抗体是胰岛细胞内发生免疫反应的标志物。自身抗体的数目越多,提示T1DM的发生风险越高。Soultati等对有关的文献进行复习后观察到:采用IFN-α治疗丙肝期间,患者的胰岛自身抗体阳性率从治疗前的3%升高到治疗后的7%。该作者对31例IFN-α治疗导致的T1DM患者的文献复习后发现:T1DM的发生时间变化幅度很大,可以在治疗后的第10天至4年期间。这些患者中,有50%在IFN-α治疗之前至少有一项胰岛自身抗体阳性,而在治疗后这一比例升高到77%。值得一提的是有5例患者在治疗之前胰岛自身抗体全部为阴性。IFN-α治疗后新发的T1DM患者除了部分自身胰岛抗体阳性之外,基础C肽水平、口服葡萄糖耐量试验和/或胰高血糖素**试验中C肽曲线平缓,严重的病例甚至以酮症酸中毒起病。

  本文患者特点为无糖尿病家族史,发病前体型消瘦,TFN-α治疗前血糖正常。应用IFN-α治疗10个月后血糖明显升高,多次测定基础和餐后C肽水平明显偏低。在糖尿病发生6年后,仍然检测出GAD、IAA、ICA抗体阳性。此外,患者治疗期间血糖波动幅度很大,符合1型糖尿病的特点,提示患者的胰岛功能已经完全丧失。结合患者病史和TFN-α应用情况,可以认为本例T1DM系IFN-α所诱发的自身免疫性疾病。

  目前认为:IFN-α导致胰岛β细胞功能受损、诱导T1DM发生的机制是多方面的。第一,IFN-α对胰岛β细胞具有直接细胞毒作用,可以损害其功能;第二,IFN-α可以通过激活寡腺苷酸合成酶-RnaseL 途径和蛋白激酶-R途径诱导胰岛β细胞凋亡;第三,IFN-α能够**生长激素、胰高血糖素等升糖激素的分泌,导致机体的葡萄糖代谢异常。就T1DM的发生而言,IFN-α可以加速辅助性T细胞亚群Th1 免疫反应,通过激活CD4细胞分泌白细胞介素-2、肿瘤坏死因子等加速自身免疫性疾病的发生和进展。在人胰岛β细胞中,IFN-α也与主要组织相容性复合体(MHC) Ⅰ抗原的过表达有关 。

  该怎性红细胞增多症患者单用IFN-α治疗9年,根据临床表现的改善、血常规检查结果以及脾脏回缩等临床资料,可以判断患者处于长期临床缓解期。患者长期应用胰岛素治疗,血糖总体控制情况尚可,能够保持良好的生活状态。对于该患者来讲,权衡TFN-α治疗的风险受益比,可以认为IFN-α的治疗选择还是值得的。

  根据该病例诊治经验,并结合文献复习,我们的体会是:在IFN-α治疗病毒感染(如乙肝和丙肝)以及部分肿瘤性疾病之前,应对患者的家族史进行调查(有无自身免疫性疾病),并对胰岛有关的自身抗体进行筛查。对于易感性强的患者(如一个或者多个胰岛自身抗体阳性、HLA-DR3/DR-4、糖耐量减低),在IFN-α治疗期间应定期检测血糖水平、胰岛功能,警惕T1DM的发生,一旦发生应及时应用胰岛素治疗,避免酮症酸中毒的发生。

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