肾移植术后可将环孢素A换为他克莫司

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    中华器官移植杂志于2014年2月发表了一篇由多家三甲医院联合研究的文章，指出在稳定的肾移植受者中将环孢素A（CsA）切换为他克莫司缓释胶囊（商品名：新普乐可复）是安全有效的，并能使肾功能以及与CsA相关的高血压、高血脂、多毛症和牙龈增生等得到明显改善。
    研究内容
    该研究为多中心、开放、无对照、非随机、非双盲的临床前瞻性研究。符合纳入标准的接受CsA治疗的稳定的肾移植受者，按0.05——0.1mg·kg-1·d-1,或为CsA剂量的1/30——1/50为起始剂量，将CsA切换为新普乐可复。观察切换后24周内肾功能变化及CsA相关不良反应的改善情况。自2010年11月至2012年11月，共入组受者105例，纳入全因分析集101例，符合方案分析集85例，安全性分析集102例。研究期间全部受者均存活，未发生急性排斥反应。切换前以及切换后24周内肾功能均保持稳定状态。总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白较切换前降低，差异有统计学意义（P<0.05）；入组时患多毛症且要求采取干预治疗的受者51例（52.0%），切换24周时21例（41.2%）痊愈，25例（49.0%）明显改善，5例（9.8%）无明显变化。入组时有牙龈增生且提出治疗要求者52例（53.1%），切换后24周时有8例（15.4%）痊愈，39例（75.0%）明显改善，5例（9.6%）无明显变化。
    肾移植术后可将环孢素A换为他克莫司
    讨论
    同为钙调磷酸酶抑制剂，CsA和Tac在药物作用过程、安全性、毒性和不良反应等诸多方面都有不同。有研究证实，Tac可显著降低移植肾急性排斥反应发生率和移植肾功能丧失的风险；Tac和新普乐可复可维持。肾功能在相当接近的水平，因此推测将CsA切换为新普乐可复，有利于移植肾功能保持稳定。本研究期间未发生排斥反应和移植肾功能丧失，尽管eGFR的增加不具有统计学意义，但血肌酐水平略有改善，在第12和24周时优于切换前水平。虽然24周的研究期限仍较短，但已提示以新普乐可复为基础的免疫抑制方案能较好地维护移植。肾功能稳定。
    高血压和高血脂并发症通常在肾移植受者中多见，二者不仅是肾功能和移植肾存活的重要决定因素，而且是受者发生心血管疾病的重要风险因素。研究发现，与使用Tac者相比，长期使用CsA的受者肾血管阻力和血压有增高趋势，需要接受抗高血压治疗者更多，其总胆固醇和低密度脂蛋白水平也常常升高，可见使用Tac的。肾移植受者发生心血管系统并发症的风险较小。然而，使用Tac者术后糖耐量异常和糖尿病的发病率高于使用CsA者。本研究发现，随着切换后时间的推移，受者的高血压状况有所改善，表现为切换后第4、8、12和24周时舒张压、第24周时收缩压较切换前有明显下降。转换为新普乐可复后，血脂包括总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白明显降低，高密度脂蛋白未见明显变化，这与以往的文献报道结果一致，提示新普乐可复可降低发生高血压和高脂血症相关的心血管疾病风险。
    在使用CsA的肾移植受者中多毛症和牙龈增生有较高的发生率，不仅对受者的美容心理产生负面影响，牙龈增生还可能引起牙龈出血、疼痛及牙齿脱落，这导致受者可能不愿意继续使用CsA,从而导致服药依从性下降。研究证实，绝大部分肾移植受者的多毛症和牙龈增生在CsA切换为Tac后的几个月内完全消退，个别受者的牙龈增生可能持续存在，但并不需要特别的牙科处理。本研究显示，CsA切换为新普乐可复的第24周，需要调整剂量的受者较第1周大大减少，并且90%以上受者的多毛症和牙龈增生症状都得到了明显改善，甚至完全消退，表明新普乐可复不仅对CsA相关的多毛症和牙龈增生具有明显的改善作用，而且随着用药时间的推移，新普乐可复的使用也更加方便。
    本研究还显示，转换后24周时血肌酐显著降低（首要终点），肾功能改善明显。为期24周的药物切换研究并未观察到新普乐可复能明确升高血糖，较多文献表明，使用新普乐可复和Tac的肾移植受者术后新发糖尿病的发病率并无显著升高，从另一个角度证实了使用新普乐可复的安全性。CsA切换为新普乐可复对肾移植受者的肝功能并未产生不良影响，肝功能保持稳定。本研究中，最常发生的不良反应是腹泻，其中3例因此在切换后前2周退出研究，考虑为MMF相关性腹泻。至于文献报道的与普乐可复相关的并发症如震颤、糖尿病等，在本研究中的发病率均低于1%,提示新普乐可复具有良好的安全性。出于治疗安全性的角度，本研究对伴有CsA相关不良反应的肾移植受者采用新普乐可复替代CsA,并入组研究，因此无法开展对这部分受者仍使用CsA的对照研究，但却为其提供了最佳治疗方案。
    综上所述，在稳定的肾移植受者中将CsA切换为新普乐可复是有效而安全的，肾功能在切换后24周时得到明显改善，发生与CsA相关的心血管疾病的风险因素以及多毛症和牙龈增生等不良反应在切换后得到改善，证实新普乐可复不仅具有和Tac相似的有效性和安全性，而且服药次数减少而方便受者，从而提高了肾移植受者服药的依从性。