垂体瘤术后腺垂体功能评估和替代治疗

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    文章作者：李益明
    垂体瘤约占颅内肿瘤的10%-25%,是颅脑肿瘤手术中第三位常见的肿瘤。根据能否合成和分泌有生物活性的激素，临床上将垂体瘤分为功能性瘤（包括泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、混合瘤）和无功能瘤。
    功能性瘤过量分泌某种激素引起各种临床综合征；而肿瘤在垂体内生长，不论其是否有分泌功能，又可能因占位效应压迫正常垂体组织而影响其分泌功能。垂体瘤患者在进行手术或其它治疗前应详细评估其功能。
    除泌乳素瘤外，手术是功能性垂体瘤和无功能大腺瘤的首选治疗方式，不但能够快速有效改善功能性瘤的高激素水平，同时可以解除肿瘤的占位效应，减少对正常垂体组织的压迫而助于垂体功能的恢复。
    但是手术本身也可能对垂体造成**和损伤，引起垂体功能减退。因此，垂体瘤术后患者应常规进行垂体功能评估，明确高激素水平是否恢复及是否存在垂体功能减退。
    多个文献及指南建议在术后3个月进行一次全面的垂体及靶腺功能的评估，功能减退的患者开始相应激素的替代治疗并终生随访；若垂体功能正常，以后除非有症状或合并其他情况如明显肿瘤残留、影像学随访提示复发等否则可以不再评估。但术后仍使用生长抑素等药物治疗时应随访垂体功能，如接收放射治疗者则应每年进行功能评估。
    腺垂体功能情况的判断主要根据内分泌功能测定，包括激素的基础水平和各项内分泌功能试验。各轴功能评估及替代治疗方法分别叙述如下。
    促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏（继发性肾上腺皮质功能减退）下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的分泌具有明显的昼夜节律，晨8:00前后血皮质醇水平达到高峰，而午夜0点降到最低。国际上公认的诊断标准为：晨8:00血皮质醇<3ug/dL可直接判定为肾上腺皮质功能减退，血皮质醇>19ug/clL判定为肾上腺皮质功能正常，3ug/dL名血皮质醇名19ug/dL或临床怀疑皮质功能减退者需进一步行兴奋试验辅助诊断。
    2008年1篇Meta分析指出，晨8:00血皮质醇<5ug/dL时，存在肾上腺皮质功能减退的可能性>92%;而>13ug/dL时，皮质功能减退的可能性<9%,建议可以将5ug/dL和13ug/dL分别作为诊断或排除皮质功能减退的2个切点，介于两者之间时行兴奋试验进一步诊断。这一标准在临床工作中更为实用。
    一般来说，1天中其他时间段血皮质醇水平的诊断价值很小，但在急性疾病状态，任一时间点血皮质醇<5ug/dL提示皮质醇绝对缺乏，5ug/dL≤F≤13ug/dL提示存在皮质功能减退可能性很大。
    血总皮质醇的测定会受到皮质醇结合球蛋白（CBG）的影响，而人唾液中皮质醇以游离形式存在，且与血游离皮质醇正相关（相关系数r=0.97），临床上已逐渐开始使用唾液皮质醇代替血皮质醇来评估肾上腺皮质功能，尤其当存在影响CB***平的因素时（如妊娠或肝硬化），具有更重要的意义。（唾液皮质醇的测定主要用于库欣综合征的诊断。由于唾液皮质醇水平低，试剂盒敏感性尚不足以用于皮质功能减退的诊断。）在众多评估肾上腺皮质功能的兴奋试验中，胰岛素耐量试验（ITT）是公认的诊断“金标准”,方法：静脉注射胰岛素0.1-0.15IU/kg,注射后15、30、45、60、90min采血测定血糖及血皮质醇水平，血糖<2.2mmol/L提示低血糖诱发成功，皮质醇峰值<18ug/dL（500nmol/L）则可确诊为肾上腺皮质功能减退。
    但是ITT具有一定的风险，不能用于老年人、缺血性心脏病和癫疴患者，整个试验过程需要医护人员的严密监测。特别注意在成功诱发低血糖后应即刻进食或补充葡萄糖纠正低血糖，同时继续各时间点的采血。
    美替拉酮试验也具有很高的诊断价值，但该试验可能引起肾上腺皮质危象，国内目前也没有美替拉酮制剂，不推荐常规使用。
    近年来国际上广泛使用ACTH（合成的24肽ACTH）兴奋试验来诊断ACTH缺乏。原理在于长期缺乏ACTH的患者，双侧肾上腺皮质萎缩，即使受到外源性ACTH的一次性**，皮质醇分泌功能也不能得到恢复。
    标准的ACTH兴奋试验使用250 ug 24肽ACTH（Synacthen或Cortrosyn,相当25单位ACTH）静脉注射，静脉注射前和静脉注射后30、60min采血测定血皮质醇。血皮质醇峰值<18?20ug/dL（500?550mnOl/L）提示肾上腺皮质储备功能缺乏。
    但250 ug的ACTH兴奋作用过于强烈，部分ACTH缺乏患者皮质醇的分泌也能够被兴奋，表现为假阴性。目前更为推荐使用小剂量ACTH兴奋试验（1问24肽ACTH静脉注射）进行诊断，切点为18ug/dL.
    ACTH兴奋试验较为方便、安全，但在垂体手术后不久（1——3月内）的患者也可能出现假阴性，诊断价值稍弱于ITT和美替拉酮试验，必要时可行后两种试验进一步评估。
    目前国内尚无24肽ACTH{MOD}，临床上可用注射用促皮质素（上海第一生化药业有限公司，25单位/支）0.1单位代替。
    治疗ACTH缺乏的方法为补充生理剂量的糖皮质激素。药物选择以短效激素如氢化可的松或醋酸可的松为佳，如果不能获得也可选用**等中效激素，不推荐使用**。
    一日总剂量为氢化可的松10——30mg,醋酸可的松12.5——37.5mg,分为2-3次口服，一般晨起2/3量，下午1/3量。目前尚无理想的实验室方法判断糖皮质激素补充剂量是否恰当。
    空腹皮质醇、24h尿皮质醇或17羟类固醇的测定没有判断价值。大多数学者推荐通过观察临床症状是否改善进行评判，该方法直观、便捷，但难以判别替代过量。
    监测可的松服药前后血皮质醇水平变化曲线可以动态观察服药后血药浓度的变化，但操作复杂，推广困难。笔者所在医院将其简化为测定服药前和服药后1——2h的血皮质醇水平，有一定的参考价值。
    另外需要注意的是，ACTH缺乏的患者出现发热、胃肠炎等疾病或应**况时，糖皮质激素的替代剂量需要增加1?2倍，重大疾病或手术时往往需要静脉滴注氢化可的松100——150mg/d.
    促甲状腺激素（TSH）缺乏（垂体性甲状腺功能减退）与原发性甲状腺功能减退不同，TSH缺乏引起的甲状腺功能减退不能根据TSH的水平来进行诊断，因为此时TSH可以降低或正常，甚至因为循环中无生物活性的TSH增多而表现为轻度升高。
    术后TSH缺乏的诊断主要依据血清FT4水平低于正常参考范围。促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验的诊断价值仍然存在争议，临床上应用较少。
    需要注意的是，在接受重组生长激素治疗后数月，FT4可能会出现降低。这可能由于生长激素缺乏掩盖了TSH缺乏，在生长激素替代后甲状腺功能减退才被显示出来。
    另外，手术应激和患者伴有其他慢性疾病状态时需要与低T3综合征相鉴别，TSH缺乏患者以FT4降低为主，而低T3综合征患者以FT3水平降低为主，并伴有反三碘甲腺原氨酸（rT3）水平升高。
    TSH缺乏的替代治疗首选左旋甲状腺素钠片（L-T4），也可以选择甲状腺片，小剂量开始，逐步加量，维持FT4在正常范围。调整剂量时的随访间隔为1个月或更长（L-T4半衰期7d），多数患者需要的剂量范围为25——100（xg/d,平均约1.6ug/kg.
    治疗过程中应定期随访FT3、FT4水平，不能将TSH作为疗效判断指标。如患者同时合并肾上腺皮质功能减退，则应先补充糖皮质激素，否则可能引发肾上腺皮质危象。
    成人**缺乏（垂体特性腺功能减退）
    成人**缺乏主要通过临床表现和血清性腺相关激素的基础水平进行诊断，LHRH兴奋试验的诊断价值有限，必要时可用于鉴别下丘脑性和垂体特性腺功能减退。另外，在诊断前需要排除高泌乳素血症的影响。
    男性患者可根据晨9:00前后睾酮水平低于正常（<10——12nmol/L）、同时FSH和LH正常或降低诊断**缺乏，在不育症患者还可行**检测以明确**的活力。
    绝经期女性患者FSH、LH低于正常参考范围即可诊断**缺乏；而非绝经期女性的诊断标准为：月经稀发、闭经或雌二醇水平降低（<100pmol/L），并且FSH、LH正常或降低。
    **缺乏患者的治疗方案因不同性别、不同年龄、不同的生育要求而不同。青春期女性可给予小剂量雌激素促进第二性征发育；雌孕激素人工周期疗法是育龄期女性最适当的选择，但不能恢复排卵；而对有生育要求者，可使用以下方案促排卵：HMG75IU/d逐渐加量至150IU/d促进卵泡发育，检测卵泡直径达到16——18mm后给予HCG5000IU促进排卵；绝经期女性一般不需替代治疗。
    男性患者中，尚未发育的青少年可予小剂量雄激素（庚酸睾酮50mg/月，缓慢加量至成人剂量）促进性征发育，必要时给予HCG促进性腺发育；成年男子可通过雄激素制剂维持性功能，如口服十一酸睾酮160-240mg/d,每2——3周肌注庚酸睾酮250mg;有生育要求者可给予HCG1000——2000IU,每周2次肌注治疗，生精一般需要6——9个月以上的连续用药。
    成人生长激素缺乏（AGHD）
    生长激素缺乏是垂体功能减退中最为常见的，但是在成人患者该症缺乏特异和明显的临床症状，虽然近年来多个国际内分泌学会对重组人生长激素替代治疗的获益及风险进行了多次分析讨论，并制定了一系列临床诊疗指南，但国内目前对该病的诊治尚无统一的标准或指南，替代率极低。
    由于GH呈脉冲式分泌，不能根据基础GH值来诊断生长激素缺乏。血清IGF-1对AGHD的诊断具有一定参考价值。IGF-1低于年龄和性别相匹配的正常值范围，并排除其他因素的影响（如营养不良、肝脏疾病等）可诊断AGHD,但IGF-1正常不能除外生长激素缺乏。
    另外，有3种或3种以上垂体其他激素（ACTH、TSH、FSH/LH、ADH）缺乏的患者，95%以上合并有GH缺乏。
    绝大多数AGHD的确诊需要进行GH兴奋试验，但与儿童需要2种不同的兴奋试验才能确诊不同，通过一种兴奋试验的结果就可以进行诊断。
    GH兴奋试验中，HT也被公认为诊断“金标准”,试验方法及注意事项如前所述，存在肾上腺皮质和甲状腺功能减退者需要先补充相应激素。试验过程中测定各点血糖及GH水平，GH峰值切点为5.1ug/L（敏感性96%,特异性92%）。
    国外近年来推荐使用生长激素释放激素（GHRH）-精氨酸联合兴奋试验（GH峰值切点4.1jjig/L）进行诊断，其敏感性达95%,特异性91%,且试验过程安全。
    另外生长激素释放肽（GHRP）、胰高血糖素也可用来**GH的分泌，但敏感性不高。儿童常用的可乐定或左旋多巴兴奋试验在成人来说诊断价值不高。
    国内AGHD患者的替代率很低，原因在于多数患者不伴有明显自觉症状。目前小规模的观察研究未发现GH替代治疗增加垂体肿瘤的复发率，并且替代后能显著改善患者体脂和血脂情况，降低心血管疾病风险，增加运动耐量，提高生活质量。
    ACHD的替代剂量小于儿童，应采用个性化的剂量策略，小剂量起始（女性0.9IU/d,男性0.6IU/d,老年、肥胖、糖尿病及有糖尿病风险者0.3IU/d），监测IGF-1,缓慢加量，维持IGF-1位于正常值范围。
    维持剂量范围通常为女性1.2——3.0IU/d,男性0.6?1.5IU/d.如果出现外周水肿、关节痛、头痛等不良反应，需要考虑减少剂量，严重时需停药。
    垂体瘤患者并发垂体前叶功能减退的发生率并不低，未治疗的垂体前叶功能减退严重影响患者的生活质量甚至生命。所以，垂体瘤的治疗需要多个学科的相互合作，术前和术后的垂体功能评估和治疗非常重要。