曾正陪：关注内分泌少见病和罕见病的诊断与治疗

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    作者：北京协和医院内分泌科 曾正陪
    罕见病是指那些发病率为万分之一甚至百万分之一的极其罕见的疾病。国际罕见病日（Rare Disease Day）由欧洲罕见病组织（EUR0RDIS）于2008年2月29日发起，以这个四年一次的日子意寓罕见病之“罕见”.“冰桶”挑战使更多人知道了被称为“渐冻人”的罕见疾病“肌肉萎缩性侧索硬化症”.但还有一些少见病还不被人们所认识，即使发病率为千分之一或万分之一，但在有13亿人口的中国，由于其人口基数大，几万、几十万、几百万的罕见/少见疾病的患病人数也是相当可观的数字。由于对这类疾病的认识不够，常常误诊、误治，给患者和家庭带来痛苦与不幸，给社会也增加了负担。随着现代医学的发展和医疗诊断检查技术水平的不断提高，特别是对疾病谱发病机制认识的提高及开展的相关激素测定、高选择性的影像学检查、遗传学和表观遗传学的研究等，使人们对少见病的认识有了显著提高，意识到有些曾经被认为是少见的疾病，其实是由于未能认识并进行有效的检测，导致未能做出正确诊断，故目前对有的少见疾病的患病率已进行了修正。
    曾正陪：关注内分泌少见病和罕见病的诊断与治疗。jpg在内分泌和代谢性疾病中，常见的糖尿病、肥胖、甲状腺疾病已经是家喻户晓，但是对垂体、肾上腺、甲状旁腺和性腺等疾病，往往在一些中小型医院和部分医生中却得不到正确的认识和诊治。即使是对常见的高血压，中国虽然已有2亿多高血压患者，但很多医生对继发性高血压，特别是内分泌性高血压、肾上腺性高血压还了解不多，重视不够。肾上腺性高血压如果能被早期发现、正确诊断、及时治疗，如一旦切除了产生高血压的肾上腺肿瘤，或釆取针对激素产生过多所致高血压的病因治疗，则大多数患者的高血压是可以被治愈或控制的。近年来由国内外多个专科学会制订的，包括肢端肥大症、垂体意外瘤、高催乳素血症、库欣综合征、先天性肾上腺增生——21羟化酶缺陷症、维生素D缺乏症、Paget病、多囊卵巢综合征等各种少见病的临床诊断治疗实践指南对改变上述情况提供了有益的帮助。
    嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）
    美国内分泌学会与美国临床化学协会和欧洲内分泌学会联合首次对少（罕）见的、产生高血压的肾上腺和肾上腺外肿瘤即嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）和副神经节瘤（paraganglioma）的诊断和治疗制订了临床实践指南，并在2014年6月美国第96届内分泌年会（ENDO 2014）和第16届国际内分泌学会（ICE）的联合大会上公布，并同时登载在美国Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism上。
    嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（如果嗜铬细胞瘤的肿瘤位于肾上腺外时，就定义为副神经节瘤，英文将二者共同简称为PPGL）是继发性高血压的少见类型，在普通门诊高血压患者中其患病率为0.2%——0.6%,通常PPGL可引起明显的心血管并发症甚至导致死亡。嗜铬细胞瘤是1886年国外首次报告，北京协和医院于1939年诊断国内第一例，到目前为止75年才共诊治1000余例，但在国内外的单个医疗中心亦是诊治PPGL病例数最多的医院。
    “嗜铬细胞瘤和副神经节瘤：美国内分泌学会临床实践指南”的主要制订者之一，美国内分泌学会的前任主席，梅奥临床医学院及梅奥临床中心内分泌、糖尿病、代谢和营养科主任William F. Young教授指出，PPGL是罕见的肿瘤，对大多数医生来说，他们虽然在医学院学习过有关知识，但在临床上却很少见过PPGL患者，而当他们见到疑诊为PPGL的患者时，又不知道该如何检测和诊治。
    近年来，PPGL的诊断多是患者因其他原因做腹部影像学检查而偶然发现的。PPGL常见的临床表现是，尽管患者服用了3种或3种以上的降压药，高血压仍然不能被控制，即称为顽固性高血压；有的患者还同时伴有发作性多汗、心悸、头痛、震颤、苍白等高肾上腺素能的症状和/或**性低血压；也有患者的首发症状是在麻醉时出现高血压或高血压危象。
    因此，指南推荐对上述疑诊为PPGL患者首先应通过生化试验检测血浆游离3-甲氧基肾上腺素（间变甲肾上腺素，metanephrines,MNS）或尿分次MNS的水平，并建议使用液相色谱质谱法或电化学检测方法进行测定，测定结果前要考虑可能导致假阳性或假阴性结果的药物及食物等影响因素，所有阳性结果均需要追踪随访。对于多内分泌腺瘤病2型（MEN2）并有基因突变的PPGL患者还应定期检测MNS.
    在肿瘤定位诊断方面，指南推荐CT作为一线影像学检查，特别是胸、腹和盆腔的CT,也推荐在有转移的PPGL,或对CT造影剂过敏的患者，以及需避免及限制辐射量的妊娠妇女可使用MRI.指南建议用123I-间碘卞胍（123I-MIBG）做PPGL患者的肿瘤功能和定位显像及对有转移的患者进行131I-MIBG治疗。
    目前认识到PPGL的发生有家族遗传性，已报道其发病与10余个基因的突变和DNA甲基化等表观遗传学的变化有关。指南制订专家组推荐应对所有PPGL患者在指定的实验室中进行相关基因检测，而对副神经节瘤患者应检测琥珀酸脱氢酶（SDHx）有无突变，特别对有转移的患者应测定SDHB的突变。
    所有的功能性PPGL都应该进行术前药物准备，以预防围手术期心血管并发症。手术前用α受体阻滞剂药物准备至少2周，使血压和心律正常，还应包括高钠饮食和液体摄入来增加患者血容量，以便预防肿瘤切除术后发生严重的低血压。指南推荐手术后应立即监测血压、心律和血糖水平，建议术后要定期测定血或尿的MNS水平。
    指南推荐对大多数嗜铬细胞瘤应进行微创腹腔镜手术切除肾上腺肿瘤；但对较大的肿瘤和有侵袭性的嗜铬细胞瘤则需行开放性切除手术；而对副神经节瘤则均应行开放性切除手术。
    指南建议对全部患者应终生随访，以发现肿瘤有无复发或转移；对患者要由多学科合作进行个体化评价管理和治疗。
    指南指出，各科的临床医生都应当知道何时和如何检测PPGL患者，但是一旦检测试验阳性，就应转给内分泌科医生做进一步的诊断和治疗的综合评价并进行。
    原发性醛固酮增多症（原醛症）
    肾上腺性高血压的另一重要疾病是原发性醛固酮增多症（原醛症），最早由Coon于1955年首次报道，以前也认为是少见病，在高血压人群中的患病率<1%,那时是以高血压、低血钾为诊断条件。但随着对原醛症发病机制的深入研究，认识到醛固酮的自主分泌增多和肾素活性的被抑制是其主要的病理生理改变，因此用醛固酮/肾素活性的比值（ARR）增高作为原醛症的筛选试验；选用静脉或口服高钠负荷试验、氟氢化可的松、卡托普利抑制试验中的1——2个作为确诊试验，以证实高钠负荷和/或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不能抑制自主性分泌的高醛固酮水平；并行肾上腺CT和/或肾上腺静脉釆血（AVS）测定醛固酮水平来鉴别原醛症的主要病因是肾上腺腺瘤或者增生，则大大提高了原醛症的诊断水平，特别是在正常血钾和早期高血压的患者中诊断了许多原醛症患者并使之得到及时治疗。
    目前原醛症已经不是少见的高血压，而是最常见的继发性高血压，在轻中度高血压患者中占2%——8%,在重度高血压或顽固性高血压中则高达13%——23%,在糖尿病伴高血压患者中也有14%左右被纠正诊断为原醛症。美国梅奥诊所（MayoClinic）近5年诊治原醛症患者的数量已增加了10倍。北京协和医院1962——2014年50余年共收治住院原醛症的患者2000余例，由以前每年诊治10余例到现在每年诊治100——200例，并证实了散发型和伴有家族遗传类型的高发比例的KCNJ5基因突变的肾上腺腺瘤和增生的原醛症患者。
    为了规范对原醛症患者的诊断和治疗，由美国内分泌学会联合国际内分泌学会、国际高血压学会、欧洲内分泌学会、欧洲高血压学会、日本内分泌学会和曰本高血压学会共7家专业学会于2008年共同制订及公布了“原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南”,William F. Young教授在2014年9月第四届国际嗜铬细胞瘤大会上指出：随着医学的发展，美国内分泌学会需要每5——6年对相关指南进行修改，目前已进行了原醛症指南的修订，并将于2015年初正式公布。
    该国际指南指出：原醛症是继发性高血压的最常见病因，在高血压人群中的患病率约为10%,其特征为高血压、血浆醛固酮浓度（PAC）增高和尿醛固酮排泄增多、血浆肾素活性（PRA）被抑制；肾上腺分泌醛固酮瘤（APA）和双侧肾上腺增生（IHA）是原醛症最常见的两种类型，前者约占35%——40%,后者占60%左右。
    大部分原醛症为散发性，但近年来对原醛症的遗传学研究结果证实有3种类型的家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism,FH），即FH-Ⅰ，FH-Ⅱ和FH-Ⅲ：1966年发现的FH-Ⅰ型（GRA基因突变）在原醛症中的患病率为0.66%——1%,但在儿童高血压人群中可高达3.1%;1991年发现的FH-Ⅱ型在成年原醛症患者的患病率为2.8%——6.0%;2008年报告病例及2011年发现的编码G蛋白活化的内流钾通道的KCNJ5基因突变所致的FH-Ⅲ型在西方国家的醛固酮腺瘤患者中占34%——47%,而在日本高达65%;北京协和医院的检测结果与日本相似。
    因此，指南推荐对血压>160/100mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、有顽固性高血压、高血压伴自发性或利尿剂所致低血钾、高血压并发现肾上腺意外瘤、有早发高血压或40岁以下发生脑血管意外的家族史和原醛症患者一级亲属中，所有高血压患者均应进行原醛症的筛查。基于近年来的遗传学研究，建议应对年轻和有家族史的原醛症患者做相关基因如GRA或KCNJ5基因突变的检测。
    鉴于近年来发现原醛症患者的醛固酮过度分泌与心血管疾病的风险和病死率增加相关，以及加重肾脏损害等，故修改版将把筛查原醛症的血压值减低为>150/100 mmHg,并建议基层医生/全科医生应将疑诊为原醛症的患者转诊到专科中心去诊治。
    总之，医学的发展和进步使我们对罕见病及少见病的认识提高，进一步加以重视和关注，则能减少误诊、误治，才能不断提高对罕见病和少见病的诊断和治疗水平。
    （来源：中华内科杂志 2015年1月第54卷第1期，原标题《关注少见病和罕见病的诊断与治疗》）