积极降压在防止糖尿病肾病中的作用

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    文章作者：裴娟 张燕林
    糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，它是导致慢性肾衰竭发生的主要原因，这种趋势在我国也越来越明显。糖尿病与高血压常合并存在。流行病学调查显示，在糖尿病人群中，高血压发生率比年龄匹配的非糖尿病人群高1.5——3倍。
    在1型糖尿病患者中，高血压常于糖尿病数年后发生，常反应糖尿病肾病的进展。1型糖尿病患者高血压患病率达30%——88%.
    在2型糖尿病患者中，在诊断糖尿病同时甚至在发现糖尿病之前即可出现高血压，其高血压患病率高达40%——96%.高血压不仅是糖尿病患者心脑血管疾病的重要危险因素，而亦是促成肾脏病变重要的因素。
    在糖尿病早期，高血压可导致肾脏灌注压进一步上升，加重蛋白尿及损害肾脏微血管。氯沙坦减少糖尿病终点研究（RENNAL）研究证实，基线的收缩压每升高10mmHg,2型糖尿病肾病患者发生终末期肾病或死亡的危险增加6.7%.
    Shankar等在一项针对1型糖尿病患者的随访中发现，与收缩压介于130——205mmHg的患者相比，收缩压为120——129mmHg、111——119mmHg及82——110mmHg者发生蛋白尿的危险分别降低24%、42%和27%,肾小球滤过率下降的危险分别降低17%、39%和35%;与舒张压介于84——109mmHg的患者相比，舒张压为78-83mmHgJO-77mmHg及50——69mmHg者发生蛋白尿的危险分别降低19%、34%和58%,肾小球滤过率下降的危险分别降低16%、18%和57%.
    积极降压可明显减少糖尿病患者心、脑、肾事件的发生。英国前瞻性糖尿病研究（UKDPS）发现，严格控制血压可使糖尿病相关性病死率明显降低32%,微量白蛋白尿发生率下降29%,蛋白尿发生率下降39%,微血管终点事件（视网膜疾病和肾病）减少37%,大血管复合终点事件（心肌梗死、猝死、脑卒中和外周血管疾病）发生率减少34%,而强化控制血糖仅使糖尿病相关终点事件下降12%.因此，对于糖尿病患者，降压治疗对减少心血管事件的作用优于降糖治疗。
    欧洲收缩压试验（SYST-Eur）研究亦指出，接受降压治疗的糖尿病高血压患者，发生蛋白尿的风险显著下降了71%,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在这方面的受益更大。同样，Bakris等行荟萃分析提示，积极降压可显著延缓糖尿病及非糖尿病患者慢性肾脏病进展速度。
    当平均动脉压在119mmHg时，肾小球滤过率每年约丢失12mL/min,当平均动脉压下降到106mmHg时，肾小球滤过率每年丢失仅6miymin,而平均动脉压下降至100mmHg时，肾小球滤过率下降速率进一步降低到3mL/min0上述研究结果充分说明降压所获益处；因此，治疗升高的血压已成为防止糖尿病肾病最重要的环节。
    降压目标值
    尽管积极的降压带来的益处显而易见，但合适的目标值一直是争论的焦点。自2007年KDOQI发表了第一个针对糖尿病肾病的诊治指南，随后ASHm、ADAw相继推出高血压伴糖尿病/肾病诊治指南。并一致提出慢性肾脏病1——4期糖尿病患者的目标血压应低于130/80mmHg.
    2012年KDIGO指南根据蛋白尿水平的不同而制定了不同的血压靶目标值：尿白蛋白排泄率（UAER）<30mg/24h的糖尿病患者，若收缩压和/或舒张压持续超过140mmHg和/或90mmHg,则推荐使用降压药物维持血压在140/90mmHg.
    UAER>30mg/24h的糖尿病患者，若收缩压和/或舒张压持续超过130mmHg和/或80mmHg,则推荐使用降压药物维持血压矣130/80mmHg.
    而最新JNC8指南则建议，18岁及以上的合并糖尿病患者或慢性肾疾病患者，起始接受降压药物治疗的SBP均≥140mmHg或DBP≥90mmHg,治疗血压目标值均为<140/90mmHg.新指南取消了对糖尿病和肾病人群更严格血压控制的建议。
    JNC8认为，在UKPDS研究中，其强化治疗组的目标血压为<150/85mmHg,对照组的目标血压为<180/105mmHg.SBP降至<150mmHg能改善心血管病预后和降低死亡，但无证据证实SBP<130mmHg更好。
    同样，老年收缩期高血压研究（SHEP）、欧洲收缩压试验（SYST-Eur）、厄贝沙坦糖尿病性肾病试验（idnt）、RENAAL、培哚普利预防卒中复发研究（PROGRESS）、糖尿病与血管疾病行动（ADVANCE）以及微量蛋白尿、心血管与肾脏结局——心脏终点预防评估（MICR0-H0PE）试验均未降低到这一血压水平，这些研究的积极降压治疗组患者至随访结束时平均收缩压分别达到145、153、140、143、134、134和139mmHg.
    因此，这些证据显然不足以支持将130mmHg作为2型糖尿病患者的收缩压目标值。此外，唯一一项比较治疗后SBP低于140mmHg与更低的血压目标（<120mmHg）对重要健康结局事件影响的AC-CORD-BP研究，一级终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中的复合终点）没有差异，除脑卒中外其他二级终点也没有差异。而且，较低血压组比对照组卒中的减少要远远小于预期，2组卒中的绝对差异仅为每年0.21%.
    回顾关于糖尿病患者的降压治疗试验结果，只有MICR0-HOPE,PROGRESS和ADVANCE3项研究（或其亚组分析）至结束时将患者收缩压降低到了130——140mmHg之间，而这些研究均显7K适度的降压治疗可使患者显著获益。
    所以JNC8工作组认为，目前的研究不能提供足够的证据支持高血压合并糖尿病患者将SBP降低到130mmHg以下更为优越。
    HOT研究比较了目标DBP≤90mmHg与≤80mmHg的作用。发现较低的目标血压与心血管复合终点的减少相关，但JNC-8认为这仅仅是一个小亚组（1501人，8%）的事后分析，并不是预先设定的。因此，这个证据的级别较低，不能作为硬终点研究，故将其排除在入选证据外。
    在MDRD研究中，比较了强化降压目标（<125/75mmHg）与常规降压目标（<140/90mmHg）对于CKD患者的肾脏保护效应，结果发现，强化降压组患者获益更大，但这部分人群样本量也不大，益处多在延长随访时间后观察到，且主要终点（肾小球滤过率降低、终末期肾病或死亡）与目标血压<140/85mmHg者无显著差异。
    因此，在获取更多研究证据之前，JNC-8将糖尿病患者降压目标回归至一般人群的<140/90mmHg是更为稳妥的，降压的目标值与单纯性高血压的成人（<60岁）目标值一致，更便于指南的执行。当然，此目标也是缺乏证据的，有待于更多的临床试验证实。
    降压药物的选择
    在JNC-8中强调的一线降压药物中，包括血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙通道拮抗剂（CCB）及利尿剂。
    基于对现有临床研究证据的深入分析，JNC8认为，与ACEI/ARB相比，噻嗪类利尿剂和CCB对于合并糖尿病的高血压患者具有同样的治疗作用。
    因此，JNC8的这一变化并不是对ACEI/ARB的否定，而是对噻嗪类利尿剂和CCB有效性与安全性的进一步肯定。长期以来，很多医生对于糖尿病患者应用噻嗪类利尿剂存在顾虑，担心其可能会对糖代谢产生不利影响。
    JNC8的立场有助于消除人们的顾虑，为噻嗪类利尿剂以及由此所组成的固定复方制剂在糖尿病患者中的应用提供理论依据。
    肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂
    ACEI及ARB两类药物均属于RAS抑制剂QJNC8推荐：对于伴有慢性肾脏病的高血压患者，无论人种或糖尿病状态如何，RAS抑制剂均应作为起始治疗的降压药物。
    并且在这些患者的联合治疗方案中，应该包含一种RAS抑制剂。因此，RAS抑制剂在JNC8中仍然占据重要地位，与以往指南在此方面的要求是一致的。
    UKPDS研究中发现，对于2型糖尿病患者，不论哪一种降压药，主要使血压能达到目标即可减少心血管危险性及肾脏终点事件发生。
    但众所周知，在糖尿病的早期就有肾脏血流动力学的改变-肾小球高灌注、高滤过和高球内压状态，这是促进蛋白尿发生、肾小球损伤和硬化的重要因素。
    而RAS抑制剂扩张出球小动脉的作用超过入球小动脉，理论上可以早期改善肾小球的高压力状态、预防蛋白尿的发生，从而延缓和阻止慢性肾衰竭的发生。
    ACEI与ARB共同的副作用是可能会引起高钾血症。在晚期肾功能不全或IV型肾小管性酸中毒（低肾素低醛固酮血症）患者中更常见。ACEI治疗可能还会使血肌酐增高，使双侧肾动脉狭窄的老年患者及ESRD患者的肾功能迅速下降。
    ARB对肾功能的影响尚不明确。咳嗽为ACEI的特殊副作用，可能与抑制激肽降解、使激肽浓度增高有关。而ARB无此副作用。临床上不能耐受ACEI时，可以用ARB代替。
    钙通道拮抗剂（CCB）
    CCB通过膜结合型电压依赖性钙通道抑制钙离子内流，使细胞内钙离子浓度降低，引起血管舒张而降低血压。因此，适用于各类糖尿病高血压，尤其是老年糖尿病合并大小血管硬化并发症者。
    在SYST-Eur研究糖尿病亚组分析中，492例糖尿病高血压患者（10.5%），随机分组服用CCB尼群地平或安慰剂，平均随访2年。
    研究发现：与安慰剂相比，尼群地平治疗组血压降低8.6/3.9mmHg,病死率降低55%,心血管疾病病死率降低76%,卒中降低73%,心脏事件减少63%,蛋白尿发生风险降低71%.
    Fogari等在一项前瞻性、随机、对照研究中发现，CCB联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压，3个月时即出现血压及尿蛋白的明显下降，至48个月时仍明显下降，降低蛋白尿效果优于单药治疗。其主要副作用有踝部水肿、头痛、颜面潮红。
    蛋白尿的产生包括滤过膜本身通透性增加、阴电荷减少、滤过后物质在肾小球系膜区的通行过快等等。上述诸因素中除血管紧张素可以影响以外，CCB也起部分作用。
    钙离子拮抗剂中尤其是笫三代的乐卡地平（lercanidipine）和拉西地平（lacidipi-num）能扩张血管增加肾血流量和减少钠潴留，因此与ACEI或ARB合用有明显的降压和减少尿蛋白的效果。CCB对血脂和血糖代谢并没有影响，而且不影响胰岛素的敏感性。
    利尿剂
    包括噻嗪类利尿剂和袢利尿剂，其降压作用主要是通过增加尿Na+的排泄，减少细胞外容量有关。ST0P、SHEP研究表明，小剂量的噻嗓类利尿剂（<25mg氢**）比大剂量更能明显降低心血管事件发生率，并能延缓肾病进展。在这一剂量下，噻嗪类利尿剂对糖、脂代谢的影响较小，引起电解质紊乱的副作用也比较少见。
    在改善心衰终点上起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB改善症状更有效，当选择起始治疗高血压时应该考虑到这点。
    联合用药
    如果一种药物效果不好，可多种药物联合使用。联合用药可以增加降压效果，避免药物不良反应，因此，在临床实践中倡导实施以联合治疗为主的多元化治疗路径。
    小结
    总之，糖尿病肾病合并高血压具有较复杂、多因素构成的病理生理变化。目前JNC-8已把ACEI/ARB类降压药物列为其强适应证。
    严格控制血压对防止心脑血管疾病的发生、延缓慢性肾脏病的进展具有非常重要的作用。对于此类患者，降压目标值调整为<140/90mmHg,单药无效时，可联合使用（ACEI与ARB联合尚存争议），从而降低各种并发症及病死率。
    此外仍需牢记，指南不能代替临床判断，临床医生接诊的患者常常是有多种并发症或合并其他高血压相关的重要问题，临床决策的决定必须仔细考虑个体的临床特点和环境因素，从而做出最适合患者的治疗方案。