肝硬化患者急性肾损伤的诊断与治疗

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急性肾损伤（AKI)主要表现为肾小球滤过率（GFR)急剧下降，血肌酐（SCr）和尿素氮迅速升高，伴水钠潴留，是严重肝病尤其是终末期肝病最常见的并发症之一。住院肝硬化患者发病率约为19％，多为肾前性肾损伤，占所有病例的45％，其次为急性肾小管坏死（32％），肝肾综合征（HRS）（23%）和肾后性肾损伤（<1％）。肝硬化合并AKI提示预后不良，患者住院时间更长，多器官衰竭的风险更高，30d的病死率是未合并患者的10倍。因此有必要进一步加强对肝硬化AKI的认识。

1、定义

2012年，全球改善肾脏病预后工作组（KDIGO）发布《急性肾损伤临床实践指南》，将AKI定义为：48h内SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl)；或7d内升至≥1.5倍基线值；或持续6h尿量<0.5ml•kg-1•h-1 。
HRS是AKI的一种特殊形式，具有潜在可逆性，对扩容治疗无反应等特点，通常发生于晚期肝硬化、肝衰竭、门静脉高压等患者。晚期肝硬化患者，在诊断第1年内HRS的发生率为18％，5年内达39％。国际腹水俱乐部于1996年制订了HRS诊断标准，2007年对其进行了修订（表1）。并根据其临床特点和预后差异将HRS分为2型，I型为肾功能突然恶化，在两周内增至基线值的2倍或以上并超过2.5mg/dl，多发生于住院患者，常有诱发因素，如自发性细菌性腹膜炎，未经治疗中位生存期约2周，Ⅱ型为缓慢、进行性肾功能减退，多发生于难治性腹水患者，未经治疗中位生存期为4-6个月。

2、AKI的诊断

既往AKI的诊断缺乏统一标准，据统计其定义多达30余种，令AKI的诊治及临床研究较为混乱。为使临床诊疗及研究标准统一化、规范化，急性透析质量倡议小组（ADQI)于2004年首先针对急性肾衰竭提出了RIFLE诊断标准，2007年急性肾损伤网络（AKIN）为进一步推广AKI概念，对RIFLE标准进行了修订，确立AKIN标准。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）再次对其更新，发布了KDIGO标准，旨在尽可能早期诊断AKI，进行早期干预。

2.1 RIFLE 标准

RIFLE标准（表2）涵盖从存在肾损伤危险因素开始至肾损伤最严重阶段终末期肾病的全过程，根据SCr、GFR和尿量的变化将AKI分为危险、损伤、衰竭3层，并根据肾功能丧失的时间将患者的预后分为肾功能丧失和终末期肾病（ESRD）2个级别。该标准首先解决了AKI早期诊断问题，也涵盖了急性肾衰竭（AKI严重阶段）的诊断，表明AKI是对急性肾衰竭概念的扩展，强调AKI是肾功能从轻微病变向ESRD演变的完整病理过程。该标准对肾损伤风险高度敏感，能识别轻微肾损伤患者，对严重肾损伤高度特异。

2.2 AKIN 标准

AKIN标准（表2）强调绝对值的变化，提醒临床SCr的轻微改变也可能与严重不良预后相关，且基线SCr水平为AKI是否可逆的预测因子，基线每升高1m/dl，AKI逆转的可能性就降低39％，临床应予以足够重视。同时AKIN标准将AKI分为3期，分别与RIFLE标准的危险、损伤和衰竭等级相对应；取消了GFR作为分层的依据，因目前临床GER数值的获取基本是应用MDRD或Cockcroft Gault公式计算出来的，仅在病情稳定时可靠，AKI时则并不适用；去掉了RILFE中肾功能丧失（L）和ESRD（E）2个级别，因为这两者与AKI严重程度无关，属于对预后的判断；将诊断AKI的时间窗限定为任意48h内，并扩大了危险范围，即SCr≥26.4μmol/L，无论是否增加50%，均可诊断为AKI。此外，对于接受肾脏替代（RRT)治疗的患者，无论SCr和尿量水平如何，均定义为AKI 3期。Fagundes等对375例住院肝硬化患者进行了研究，其中47％在住院期间符合AKIN诊断标准，主要原因为低血容量、感染、HRS、肾毒性药物、隐源性。AKI的发生和分期与肝硬化患者3个月生存率显著相关，该研究将AKIN标准和SCr值结合把患者分为3组，即AKI为1期且SCr≤1.5 mg/dl；AKl为1期且SCr≥1.5 mg/dl；AKl为2、3期。3组患者3个月生存率分别为84％、68%、36％。因此，在肝硬化患者，以AKIN标准结合SCr 1.5 mg/dl比单独应用AKIN标准能提供更好的危险分级。

2.3 KDIGO 标准

KDIGO标准（表3）是在RIFLE和AKIN标准基础上提出的，仍以SCr和尿量作为主要标准。将AKI定义为48h内SCr增高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl)，或7d内SCr升至≥ 1.5倍基线值；或持续6h尿量<0.5ml•kg-1•h-1 。并考虑临床许多患者肾功能和结构改变可能不符合AKI及慢性肾脏病（CKD）的定义，而提出了急性肾脏病（AKD）的概念即：AKI，GFR< 60 ml•min-1•1.73m-2小于3个月；或GER下降≥35％；或SCr升高>50%持续小于3个月；或损伤小于3个月。

3、肾功能的评估

3.1 血肌酐

SCr是目前评估肝硬化患者肾功能最实用、最被认可的指标，也是肝移植优先次序参考标准终末期肝病评分模型（MELD）的变量之一，并能预测肝移植患者的存活率。然而，由于肾脏代偿能力较强，肾小管肌酐排泄等因素，当存在明显肾损伤时，可能正常或仅轻度升高，易延误AKI的诊断和早期干预；67%的肝硬化患者存在营养不良、肌肉量下降致肌酐产生减少，GFR可能很低而SCr仍正常，此时SCr对肾功能的评估能力更差；非肾脏因素如年龄、性别、种族、肾前性因素、代谢及营养状况等均能影响SCr水平；严重高胆红素血症时，应用Jaffe化学法检测SCr可能出现检测值低于实际值。此外，并不能鉴别AKI的原因，因此并不是早期检测肝硬化合并AKI的理想及敏感指标。

3.2 肾小球滤过率

GFR是目前评价肾功能最好的指标。临床常用MDRD和Cockcroft Gault公式来评估一般人群GER。然而这两者均高估了肝硬化患者GFR。尽管简化MDRD公式通过校正年龄、种族、性别，使得通过评估GER更为准确，但这一公式仅适用于处于稳定状态的慢性肾脏病，不适合AKI。此外，MDRD公式对肝硬化患者GFR的评估虽优于其他公式，但其准确性仍远远低于在非肝硬化人群中的应用。Cockcroft Gault公式因受体重影响大，对水肿及腹水占有一定体重比例的肝硬化患者并不适用。其他如CKD-EPI、胱抑素C（cystatin C，CysC）相关的GFR评估方式尚未在肝病患者中得到验证，值得进一步探索。

3.3 尿量

尿量是肾损伤评估的重要方面。然而，尿量标准在失代偿肝硬化人群中的应用頗有争议。尿量的影响因素较多，特异性差，如非少尿型ARI，肾损伤较严重，尿量却仍正常，值得注意的是在生化指标改变之前尿量已出现变化。此外，尿量的敏感性和特异性与利尿剂的应用、容量状态、护理级别、是否导尿及尿路梗阻等亦密切相关。

3.4 新型标志物

目前，评价肾功能的其他方法尚不成熟，与GFR相关性欠佳，尽管SCr和尿量有诸多缺点，但仍是AKI诊断的主要标准。因此，寻找并鉴定能早期识别AKI及为AKI预后提供信息的新型标志物成为当下研究热点。研究较多的有CysC、肾损伤分子（kidney injury molecule，KIM）1、中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白（neutrophil gelatin-ase-associated lipocalisn，NGAL）等。

3.4.1 胱抑素C

CysC是一种广泛表达于各类细胞核的小分子量蛋白，可经肾小球自由滤过，几乎完全被近端肾小管重吸收并降解，肾小管不分泌，生成率恒定并释放入血，因此，血清CysC更易反应GFP的早期变化。此外，血清CycC水平不易受到年龄、性别、种族及体质量的影响，尤其值得肯定的是其监测亦不受高胆红素血症的干扰。Chung等也证明，SCr和CysC均是AKI的预测因素，然而多变量回归分析显示仅有血清CysC是AKI的***危险因素，其水平与MELD及MELD-Na评分呈正相关，并进一步证实CysC>1.23mg/L对AKI的敏感度和特异度分别为66％和86％，并能预测肝硬化患者短期病死率。可见，血清CysC>1.23mg/L预测肝硬化AKI的发生和短期病死率比SCr更为准确。因此更适合应用于基础水平较低的特殊人群，如老人、儿童、肾移植受者或CKD、肝硬化、营养不良等患者。值得注意的是甲状腺功能异常、免疫抑制剂糖皮质激素的应用、吸烟、全身炎症反应、C反应蛋白增高等均可影响血清CysC水平。

3.4.2 肾损伤分子

KIM-1是Ⅰ型跨膜糖蛋白，具有免疫球蛋白和黏蛋白结构域，由Ichimura等在缺血再灌注损伤的大鼠肾细胞中首先识别。KIM-1在正常肾组织中表达甚微，发生肾损伤后，在去分化和增殖的肾小管上皮细胞高表达，而完全萎缩的肾小管上皮中则检测不到。因此，提示KIM-1与早期肾小管上皮细胞损伤及修复相关。研究表明，在一般住院患者中尿KIM-1浓度的监测对于鉴别肾前性肾损伤和肾小管损伤所致AKI有重要作用。Barreto等对265例肝硬化患者（其中100例合并AKI)的研究表明，尿KIM-1浓度在肝硬化合并和未合并AKI的患者中并无明显差异。此外，尿KIM-1水平对于预测肝硬化患者AKI的发生及鉴别肝硬化AKI的原因并无意义。值得注意的是，与年龄和性别均匹配的健康对照组比较，无AKI的失代偿肝硬化患者肾脏KIM-1的表达显著增高。因此，临床失代偿肝硬化患者出现尿KIM-1水平增高应仔细鉴别是否真的存在AKI。

3.4.3 中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白

NGAL是脂钙蛋白超家族中的员，由一条多肽链构成，相对分子量为25000，最早在中性粒细胞过氧化物酶颗粒中发现。正常情况下NGAL低水平表达于肾脏、乳腺、肝脏、小肠、前列腺等器官组织。当肾缺血或毒性损害时，NGAL高表达于肾远端小管，同时诱导小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡，减轻炎细胞的侵害，诱导肾间质细胞向肾小管上皮细胞转化，促进肾小管上皮细胞的修复与再生。NGAL能够抵抗蛋白酶的水解作用，易于尿中检测，且不受容量状态、利尿剂使用和肾前性氮质血症的影响。Verna等研究表明，尿NGAL浓度为110ng/ml对肝硬化非肾前性AKI诊断的敏感度和特异度分别为88％和85%，且与HRS一样均是肝硬化患者住院病死率的***危险因素。值得注意的是，尿路感染、脓毒血症时尿中NGAL排出也增加，临床应注意鉴别。

其他如，白细胞介素（IL）18、N-乙酰-β-D一氨基葡萄糖苷酶(NAG)、β2微球蛋白（β2-MG）、α1微球蛋白气（α1-MG）、及肝脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等在AKI也有研究，然而，在肝硬化患者中的应用仍有待进一步探索。

4、肝硬化的治疗

肝硬化AKI的治疗首先是识别并纠正导致肾损伤的可逆因素如低血容量、感染、尿路梗阻、肾毒性药物等。其他除营养支持和容量控制等对症治疗外，并无特别有效的药物。

4.1 去除诱因

胃肠道出血、利尿剂的应用、腹泻、并发感染（脓毒血症，全身炎性反应综合征及自发性细菌性腹膜炎）致血管扩张综合征等，均可弓起肝硬化患者有效血容量减少，导致肾损伤。而肝硬化本身存在的高动力循环状态，对有效血容量的降低十分敏感，可进一步降低有效血容量。因此，应尽可能保持患者血流动力学稳定，纠正容量不足以减少肾损伤的发生及恶化。使用利尿剂应随访体重和实验室指标，以避免体质量减轻超过1kg/d；使用乳果糖避免腹泻；腹腔穿刺大量放腹水后用白蛋白扩容。对于非急性肾小管坏死患者，可静脉滴注白蛋白1g/kg，最大剂量100g/d以扩容。此外，肝硬化患者经常服用肾毒性药物，如非甾体抗炎药N、造影剂、氨基糖苷类药物等，从而导致肾损伤，应尽量避免使用。

4.2 药物治疗

血管收缩药可以改善肝硬化HRS患者血管扩张状态，提高有效动脉血容量，改善肾血管收缩和肾血流量。常用的血管收缩剂有特利加压素、米多君、去甲肾上腺素等。其中特利加压素因不需要持续输注，不良反应发生率低，是首选的加压类似物。白蛋白具有结合血管扩张剂，扩充血容量的作用。2010年欧洲肝脏病研究协会将特利加压素联合白蛋白推荐为1型HRS患者的一线治疗方案，治疗目标是使SCr<133μmol/L，而特利加压素对2型HRS的有效率约为60％-70％。特利加压素易致器官缺血，使用时应密切监测患者心律等体征。缺血性心脏病、周围血管病脑血管病是其禁忌证。此外，去甲肾上腺素持续输注、米多君均可改善2型HRS患者肾功能。然而，血管收缩药治疗的最佳开始时间、剂量、持续时间、疗效判定及白蛋白剂量等仍有待进一步明确。

4.3 肾脏替代治疗

RRT可改善严重AKI患者短期生存率，帮助患者过渡到肝移植。严重高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿、尿毒症并发症等可透析治疗，但切不可仅用SCr阈值来决定是否开始RRT，而要纵观患者整体病况，如RRT是否可改善患者疾病状态及实验室检查指标的变化趋势等。此外，连续性RRT较间断性RRT液体清除缓慢、持续，血流动力学耐受性好，对于血流动力学不稳定，有颅内压升高风险的患者如急性爆发性肝衰竭、慢加急性肝衰竭患者，建议使用连续性RRT。然而，1型HRS预后较差，若非急性可逆或有做肝移植计划，应尽可能避免RRT。分子吸附再循环系统（MARS）并不能改善对血管收缩剂无效的难治性腹水及1型HRS患者的血流动力学状态和肾功能。

4.4 经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）

TIPS可改善难治性腹水、静脉曲张出血、难治性肝性胸水及需要手术进行门静脉减压患者的肾功能，其中难治性腹水和静脉曲张出血的患者改善最为显著。对基线SCr值<2mg/dl的患者，TIPS术后一周SCr水平改善最为显著，术后3个月SCr持续改善，而手术前后，患者MELD评分并无差别。对基线SCr值>2mg/dl的患者，术后SCr水平和MELD评分均显著改善。值得注意的是，严重肝衰竭血清胆红素>5mg/dl，国际标准化比值（INR)>2或Child-Pugh>11分，并发肝性脑病或严重心肺疾患的患者，不推荐TIPS治疗。

4.5 肝移植

肝移植是唯一能够改善HRS预后的有效方法。移植术后长期生存率约65％。无论对于1型还是2型HRS，肝移植都是最终解决问题的途径。移植前SCr水平是术后病死率和是否并发肾功能不全的重要预测因素，因此，计划肝移植的患者，术前肾功能的逆转十分重要。研究表明，对于需透析治疗<8周的HRS患者，肝肾联合移植（SLKT）与单独肝移植并无显著优势，反而会因延长移植等待时间而增加RRT的需要和疾病进展的风险。因此，单独肝移植仍是首选。

此外，肝病合并肾功能不全的患者进行SLKT日益受关注。接受SLKT的患者术后1、3、5年生存率分别为76％、72、70％，术后死因多为脓毒症多脏器衰竭、胃肠出血、心脏并发症肺栓塞、动脉瘤破裂出血等。SLKT提前共识认为，肝硬化合并ESRD，具有门静脉高压症状或肝静脉压力梯度（HVPG）≥10mmHg，肝衰竭合并CKD，GFR≤30ml/min；AKI或HRS SCr≥2mg/dl，需要RRT≥8周；肝衰竭合并CKD,肾活组织检查肾小球硬化>30％或肾纤维化>30%；满足以上条件之一的患者可考虑行SLKT。但仍需综合评估结合患者具体病况，制定个体化治疗策略。

5、结语

AKI是肝硬化患者的一种常见并发症，如何做到早期发现、早期诊断和早期干预，是避免发生重症AKI的关键。AKI的诊断标准几经更新，但除HRS诊断标准外，并无其他针对肝硬化AKI相关指南。此外，患者肾功能的评估尤为重要，SCr和尿量标准虽应用广泛，但存在诸多缺点，寻找具有临床价值的新型标志物，成为研究的热点和重点。AKI的治疗主要是针对可能的原因和发病机制，药物治疗、TIPS、RRT均是可供选择的治疗方法，对于难治性患者肝移植是合理选择。但需纵观患者整体病况，制定个体化策略。未来仍须在肝硬化AKI的发病机制，早期识别、诊断、治疗方面努力专研，加深其认识，以寻求新的突破。

b****4

治疗起来很费神，还经常出力不讨好。