缰核在抑郁症中的作用：研究和治疗的新途径

k****r

缰核在抑郁症中的作用：研究和治疗的新途径

Habenula:NewApproachtoStudyandTreatmentofDepression

TANGMingming1,2;LINWenjuan1

(1KeyLaboratoryofMentalHealth,InstituteofPsychology,ChineseAcademyofScience,Beijing100101,China)(2UniversityofChineseAcademyofSciences,Beijing100049,China)

Abstract:Thehabenulaisanimportantconnectingnodebetweenforebrainandmidbraininmammals.Thisevolutionarilyoldbrainstructureisgettingincreasedattentionforitsroleindepression.Thisreviewdescribestheneuroanatomyofthehabenularcomplex,anddiscussesitsinvolvementinstressinducedbehavioralresponses.Agrowingbodyofanimalandclinicalresearchehasfocusedontheinfluenceofhabenulaonthemonoaminesystems.Recentdiscoveriesindicatethathabenulaactivationplaysaprominentroleininhibitingserotonergicanddopaminergicneurons,whichpossiblyleadstothedepressive-likebehaviorsinanimalsunderstress.Theyproviden***sightsintothestudyandtreatmentofdepression.TheinteractionsbetweenhabenulardysfunctionandtheHPAaxisaswellastheneuroimmunesystemingeneralworthsfurtherinvestigationsinthefuture.

摘要：缰核是哺乳动物神经系统中连接前脑和中脑的重要节点,这一古老的核团因其与抑郁症的密切联系,近来获得国内外研究者的关注。缰核接受来自边缘系统、基底神经节等的传入信号,向下投射到中脑5-羟色胺系统和多巴胺系统。在应激条件下缰核免疫活动增强,向下游的投射信号增强,以此调节单胺类递质释放,参与抑郁症的发病机制,并且参与抗抑郁治疗的起效途径。这些证据提示缰核在抑郁症中具有重要作用,将成为研究和治疗的新途径。未来研究应从缰核与上下游核团的神经联系、与丘脑-垂体-肾上腺轴的相互影响、以及与免疫激活的交互作用等方面进一步探索,为研究抑郁症病理机制和治疗方法提供线索。

抑郁症因其发病率的逐年上升及其造成的社会危害,已经成为当今心理学、医学、神经科学等领域的研究热点。然而抑郁症的病因十分复杂,曾被普遍接受的单胺类递质假说不足以解释发病过程的各个方面,传统的抗抑郁药由于其副作用在临床的应用也十分有限。因此急需对参与抑郁症病程的其他途径进行深入探索,以寻找对病因更为有效的解释以及更好的治疗方法。抑郁症等精神疾患的发生与大脑中的一些脑区和核团的功能异常紧密联系,经过多年的研究人们对海马和前额叶皮质等脑区在抑郁症中的功能已经了解得较为充分,但仍有很多可能参与抑郁症病因的脑区功能尚未充分探明。目前较为前瞻和具有潜力的是有关缰核与抑郁症关系的研究。缰核(Habenula,Hb)是边缘前脑和边缘中脑联系的中继站,它的功能曾一度被人们忽略,近年来发现缰核对于许多系统都有调节作用,包括睡眠、疼痛、奖赏以及情绪调节等,尤其在抑郁症中扮演重要角色(Hikosaka,2010)。尸检研究结果证实,

抑郁患者缰核容量显著减少,而且不仅是细胞数量减少,细胞大小也有所下降(Ranftetal.,2010)。最新的高分辨率磁共振成像结果进一步证明抑郁症患者存在缰核容量减少,同时活动性提升的现象(Savitzetal.,2011)。因此越来越多的研究开始关注缰核在抑郁症中的作用,缰核将有可能成为病理机制的研究和临床治疗的新途径。

本文首先综述了缰核的神经结构和神经联系,然后从缰核在抑郁症中的作用出发,探讨了缰核对应激的反应和对单胺类神经递质的调节。接着介绍了该领域正在引起人们注意的动物研究和临床研究,以及与缰核相关的抗抑郁治疗现状。

1缰核的结构和神经联系

缰核是种系发生过程中古老的脑结构,几乎存在于所有的脊椎动物脑内。在鸟类和哺乳类中,缰核是位于丘脑后部,靠近中线的双侧结构。缰核与松果体联系密切,彼此间互相投射。缰核还接受来自边缘系统(Limbicsystem)和基底神经节(Basalganglia)的投射,主要经过髓纹(Striamedullaris)传入。松果体、缰核以及髓纹共同构成上丘脑这一位于丘脑上部的重要结构。缰核可分为较小的内侧缰核(Medialhabenula,MHb)和稍大的外侧缰核(Lateralhabenula,LHb)。镜下观察MHb呈小型深染的圆细胞,密集排列,LHb以排列疏松的中、大型浅染的多极细胞为主。内外侧缰核具有不同的传入和传出纤维,因此在功能上存在差异。来自不同区域的投射经髓纹终止于缰核的不同部位,一般认为髓纹中起自丘脑前核和隔区的纤维终止于MHb,起自外侧视前区、下丘脑外侧区与苍白球的纤维终止于LHb(Hikosaka,Sesack,Lecourtier,&Shepard,2008)。MHb通过后屈束(即缰核-脚间束)输出到中脑脚间核(Interpeduncularnucleus,IPN)等中脑网状结构。LHb投射到中脑黑质致密部(Substantianigraparscompacta,SNc)和腹侧被盖区(Ventraltegmentalarea,VTA),参与调节多巴胺的释放;LHb还投射到内侧中缝核(medianraphenucleus,MRN)以及背侧中缝核(dorsalraphenucleus,DRN),参与调节5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的释放(Ji

&Shepard,2007)。最近的发现显示LHb的传出投射主要受吻内侧被盖核(rostromedialtegmentalnucleus,RMTg)的调节(Jhou,Geisler,Marinelli,Degarmo,&Zahm,2009)。此外,MHb通过到IPN的投射,与MRN和DRN等区域存在神经联系,因此可以认为LHb和MHb都参与控制5-HT的释放(Klemm,2004)。从传入和传出网络(见图1)可知与缰核存在神经投射的脑区可能与很多行为的调控有关,尤其是通过多巴胺和5-HT等递质对情绪调节产生影响。因此缰核作为联系前脑和中脑的中继站,具有参与情绪调节的神经基础。

2缰核对应激的反应

应激可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HypothalamicPituitaryAdrenalaxis,HPA)轴,导致肾上腺皮质激素大量释放,引起中枢神经系统一系列级联反应,产生焦虑和抑郁等情绪障碍,是目前公认的引发抑郁症的重要环境因素。常见的导致抑郁情绪的应激包括重复的厌恶**,躯体束缚,旷场暴露,以及社会压力事件等。这些**能够激活缰核,表现为LHb的Fos样免疫反应增加(Wirtshafter,Asin,&Pitzer,1994)。LHb从多个参与应激反应的脑区接受神经投射,如脚内核、外侧下丘脑、外侧视前区、以及内侧前额叶皮质等,应激作用可能通过这些途径激活LHb(Lecourtier&Kelly,2007)。而且近来研究还发现应激作用下,LHb接受VTA多巴胺神经元投射的区域也表现出激活,LHb激活的结果是抑制了下游5-HT能神经元和多巴胺能神经元的活动(Lietal.,2011)。根据抑郁症的单胺假说,5-HT和多巴胺等单胺类神经递质的调节异常是抑郁症的病因之一(Hirschfeld,2000)。这些证据提示,应激作用引起LHb激活,影响到下游单胺类递质的释放,从而参与抑郁样行为的形成过程。目前还不知道MHb是否受应激的影响,但一些研究提示,应激引起MHb多种免疫反应。抑郁症的细胞因子假说认为机体长期处于免疫激活状态是引发抑郁样行为的原因之一,促炎性细胞因子的大量产生以及免疫细胞的激活损害神经元的正常功能(Maesetal.,2009)。MHb中促炎性细胞因子Interlukin-18(IL-18)在束缚应激下含量增加(Sugamaetal.,2002)。慢性社会失败应激引起MHb中肥大细胞数量显著增加(Cirulli,Pistillo,deAcetis,Alleva,

&Aloe,1998)。结合抑郁症的细胞因子假说,这些证据提示缰核,尤其是MHb,可能在中枢细胞因子调节中起关键作用,通过与神经免疫系统的相互作用影响抑郁行为。

应激反应的一个重要行为表现是活动能力的

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图1缰核的结构和神经联系

下降,这也是典型的抑郁样行为。在猕猴身上发现,强烈的厌恶**等应激条件下,活动抑制伴有LHb神经元的激活(Matsumoto&Hikosaka,2008)。这种活动性下降的原因可能是过度活跃的LHb抑制了主要分布于SNc-VTA中部的多巴胺神经元活动(Matsumoto&Hikosaka,2009)。Matsumoto&Hikosaka的实验指出,在急性应激条件下,猕猴并未表现出抑郁情绪症状,但当厌恶**反复呈现并持续达一定时间,LHb神经元发生致敏,即使无**呈现时神经元基线活动水平仍较高,同时多巴胺神经元的基线活动持续低位,随之产生的是活动抑制行为。这两个核团神经元活性的相反变化趋势可以解释在习得性无助动物身上的活动性抑制行为。例如容易形成习得性无助行为的先天应激易感大鼠,与无习得性无助行为大鼠相比,LHb代谢活动提高了64%~71%,VTA代谢活动则下降了28%,二者相反的代谢率变化提示LHb可能在习得性无助行为中发挥了重要作用(Shumake,Edwards,&Gonzalez-Lima,2003)。

应激作用下,缰核激活的另一个影响是改变中缝5-HT神经元的活动。LHb向DRN和MRN有稳定投射,这两个脑区是5-HT神经元的主要来源,电**LHb能够抑制DRN中的5-HT神经元活性(Varga,Kocsis,&Sharp,2003)。在抑郁状态下,缰核、海马、DRN等脑区原本的代谢模式发生解体,LHb与DRN神经元细胞色素氧化酶活性由正相关变为显著负相关,从神经元能量代谢的角度表明LHb的激活和DRN的抑制相伴发生(O'Reilly,Shumake,Bailey,Gonzalez-Lima,&Lane,2009)。5-HT与认知功能和情绪调节具有密切联系,应激作用下LHb激活,可能对5-HT的释放具有抑制作用,考虑到5-HT在抑郁症中的重要作用,可以推论LHb激活参与了抑郁行为的调控。

海马是应激反应的重要脑区,它与缰核在功能上有一定的关联。二者在认知和情绪调节功能上的联系通路可能有两条,其一是通过VTA的多巴胺神经元,其二是DRN的5-HT神经元,LHb通过这两个途径与海马之间形成间接投射(Lecourtier&Kelly,2007;Yin,Tien,Li,Yang,&Lai,2011)。MHb与海马的联系是双向的。来自斑马鱼的实验结果表明,MHb通过隔核接受来自海马的环境信息,代替了直接从感觉通路接受信息的方式(Stephenson-Jones,Floros,Robertson,&Grillner,2012)。MHb通过到IPN的稳定投射,与IPN到海马的神经联系构成一条参与应激反应的通路(Shelton,Becerra,&Borsook,2012)。考虑到海马是在抑郁症中发挥重要作用的脑区,可知缰核可能通过与海马的神经联系参与抑郁症病理过程。

3缰核影响抑郁行为的动物研究

因缰核对应激具有上述反应,一些研究开始通过动物模型来探索其参与抑郁症病程的机制。近来一些研究采用缰核损毁模型,即通过药物或电**解除缰核功能,探索其对单胺类递质的调控作用和对抑郁样行为的影响。Lee等在大鼠新生期损伤缰核,引发了幼年期的活动过度,表现为旷场测试中水平运动距离显著增加,且多巴胺转运体在伏隔核的表达下降,提示多巴胺能系统存在过度活跃现象(Lee&Goto,2011)。Yang等采用损毁法探索缰核对慢性应激抑郁大鼠行为的影响,发现LHb损毁减少了抑郁大鼠在强迫游泳测试中的不动时间,增加了爬壁次数,产生抗抑郁效果,同时还检测到中缝核5-HT的含量增加(Yang,Hu,Xia,Zhang,&Zhao,2008)。Heldt等发现损毁缰核提高了小鼠对于阿扑**(多巴胺受体激动剂,能够提升活动性)敏感程度,即给药之后缰核损毁小鼠比假手术组有更多的活动性提升(Heldt&Ressler,2006)。这些证据提示,损毁缰核可能具有抗抑郁效果,通过解除对单胺类递质的抑制作用逆转了活动能力的下降。由此可以推测,具有抑郁样行为的动物,其LHb对单胺类递质具有抑制效果,抑郁行为中的活动减少可能由LHb过度激活导致的多巴胺及5-HT神经元活动减退造成。这一假设还需要更多的实验研究阐释。

另一些动物研究从神经元之间的放电活动入手,探索缰核神经元活动对单胺类神经元活动的影响。Mastumoto等通过记录缰核神经元和中脑多巴胺神经元的放电活动,提示二者相反的活动趋势,而且时间不同步,即缰核神经元的激活出现在多巴胺神经元抑制之前,而多巴胺神经元激活则在缰核神经元抑制之前(Matsumoto&Hikosaka,2007)。Li等通过反向失踪剂记录习得性无助抑郁大鼠LHb投射到VTA的突触连结,并测量神经元的放电活动,结果显示突触连结增强与习得性无助行为正相关,即LHb到VTA投射更活跃的大鼠,其强迫游泳不动时间更长,逃避厌恶**失败的次数更多(Lietal.,2011)。Tan等对大鼠丘脑下核施加高频电**,增加了大鼠在强迫游泳测试中的不动时间,抑制了DRN中5-HT神经元活性,同时检测到LHb中c-fos免疫反应细胞数量增加(Tanetal.,2011)。这些证据把缰核的活动与抑郁样行为联系起来,提示缰核激活,尤其是LHb活动的提升,可能通过抑制多巴胺和5-HT神经元活动,参与抑郁样行为的形成。

4抑郁患者缰核功能的临床研究

尸检和脑成像研究的结果显示抑郁患者缰核在容量和活性上与常人不同,提示了缰核功能与抑郁症的联系,启发了探索缰核在抑郁症中作用的临床研究。Morris等对8名重症抑郁患者进行5-HT耗竭处理,PET扫描结果显示,缰核的活性与血清中色氨酸离子浓度负相关,与患者抑郁情绪程度正相关,并且与DRN的活动存在共变,由此推论Hb-DRN通路参与调控重症抑郁(Morris,Smith,Cowen,Friston,&Dolan,1999)。Roiser等采用功能磁共振成像研究缓解期的重症抑郁患者,结果显示,与对照组相比急性色氨酸耗竭在抑郁患者脑内引起了缰核血流量的显著增加,即使在没有明显情绪改变的情况下也可观察到这一区别(Roiseretal.,2009)。这些证据初步提示重症抑郁症患者5-HT系统的调节失常与缰核的激活具有密切联系。缰核在抑郁症中的作用是目前比较前瞻的观点,临床研究还不多,有待进一步探索。

5以缰核为标靶的抗抑郁治疗

前文所述的研究揭示了缰核活性与抑郁症之间的联系,虽然仍有很多机制未明确阐释,仍然启发了研究者们试图通过人为控制缰核活动来治疗抑郁症的思考(Sartorius&Henn,2007)。例如针对那些大部分抗抑郁药物治疗无效的,也称为难治性抑郁症(treatmentresistantdepression,TRD)的患者,通过对缰核施加深部脑**(deepbrainstimulation,DBS)进行治疗,期望达到抗抑郁效果

(Hauptman,DeSalles,Espinoza,Sedrak,&Ishida,2008)。根据先前对**扣带回治疗抑郁症,以及**丘脑下核治疗帕金森症的研究,DBS在某些频率和强度上能够抑制目标脑区神经元的活动(Benabid,2003;Maybergetal.,2005)。由此假设通过DBS抑制缰核的活动,以期逆转抑郁患者缰核的过度激活,达到抗抑郁效果。最近一例成功案例的发表,引起了更多对缰核在抑郁症中作用的关注。Sartorius等2010年报道,对一名女性重症抑郁患者进行LHb的DBS治疗(该患者从18岁起罹患重症抑郁,不伴有躁狂发作或者轻躁狂相,接受DBS治疗时64岁),观察到抑郁症状明显缓解(Sartoriusetal.,2010)。这一结果与DBS抑制缰核活动的假设一致。近来的动物实验研究也为这一治疗手段提供了证据。Meng等对慢性不可预见性应激抑郁模型大鼠的LHb施加DBS,随着**天数的增加,抑郁大鼠活动性低的症状逐渐改善,**持续到14天时,活动性恢复至对照组水平(Mengetal.,2011)。缰核DBS疗法为重症抑郁的治疗提供了新途径,引起了人们对缰核功能与抑郁症之间联系的关注。但仍有很多内容需要更加详细的实验证据,如缰核DBS疗法对抑郁症的其他行为表现是否有逆转效果,产生抗抑郁疗效的神经机制,以及对双向情感障碍等其他类型患者是否有效等,有待进一步研究揭示。

通过药物调控缰核活性也可能起到抗抑郁效果,这方面尝试性的研究如Winter等通过γ氨基丁酸激动剂立体定位注射来抑制LHb的活动,选用具有TRD性质的先天习得性无助抑郁模型大鼠,观察到缰核的抑制产生了延迟性的抗抑郁效果(Winter,Vollmayr,Djodari-Irani,Klein,&Sartorius,2011)。临床常用的几种抗抑郁药物可能通过对缰核内一些分子的表达产生影响从而起到抗抑郁效果。例如给予大鼠三周不同的抗抑郁药物,包括阿米替林、西酞普兰以及吗氯贝胺,能够增加MHb中神经元正五聚蛋白2(NeuronalPentraxin2,NP2,一种调控突触发生和可塑性的蛋白)的表达,增强MHb神经元的可塑性(Bjartmaretal.,2010)。14天氟西汀腹腔注射,诱导大鼠缰核complexinⅠ(complexin为影响突触传递的突触前蛋白)表达,其他抗抑郁药物如去郁敏和反苯环***,执行同样处理诱导complexinⅡ表达,促进缰核神经元的轴突-树突传递以及轴突-胞体传递能力(Zink,Rapp,Gebicke-Haerter,Henn,

&Thorne,2005)。这些实验证据表明抗抑郁药物可能改变缰核神经元的突触可塑性,对缰核的活性产生影响。氟西汀处理还能够影响缰核-中缝通路的代谢活动模式,抑郁大鼠Hb与DRN之间代谢活动显著负相关,氟西汀治疗后呈现弱的正相关(Padilla,Shumake,Barrett,Sheridan,&Gonzalez-Lima,2011)。因此推测氟西汀缓解了缰核对中缝5-HT神经元的强烈抑制,有可能增加了5-HT的释放。这些证据提示缰核可能是抗抑郁药物发挥效力的重要脑区,为抑郁症的药物疗法提供了新途径。

6结语

对缰核功能的探索将这一古老脑区与抑郁症密切地联系起来,为抑郁症病理机制的研究和治疗提供了一个崭新的切入点,正在成为一个颇具潜力的研究领域。缰核有望成为难治性抑郁症的新靶点。为了进一步了解缰核在抑郁症中的作用,未来研究可以从以下几个方面入手：首先是缰核的传入通路。缰核是联系前脑和中脑的重要中继站,接受来自基底神经节和边缘系统的传入投射,具体哪些上游通路参与了应激激活缰核的过程还不清楚。探索缰核功能的上游通路可以提供有关缰核功能的更多线索,有助于进一步阐释缰核在抑郁症中的作用。

还有缰核与HPA轴系统的联系。HPA轴的功能在抑郁症发病机制研究中受到广泛的关注,HPA轴激活产生的糖皮质激素持续高水平影响海马等多个关键脑区的功能,是引起抑郁样行为的原因之一。目前尚不清楚缰核对应激的反应是否与HPA轴激活以及糖皮质激素系统有联系,探索二者之间的联系将为理解缰核功能和研究抑郁症机制提供更多的线索。

缰核与神经免疫系统的联系也是未来研究的重点。初步探索显示MHb表达细胞因子IL-18,其他与抑郁症有关的重要细胞因子,如IL-1、IL-6等在缰核也有表达。抑郁症的细胞因子假说认为免疫激活以及后续的促炎性细胞因子释放是抑郁症的重要病因,探索缰核功能与神经免疫系统间的联系可能为抑郁症病理机制的研究提供更多有用线索。

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乐*

缰核在抑郁症中的作用，学习了，谢谢晶晶老师的分享。

浪***线

谢谢分享，希望缰核成为难治性抑郁症的新靶点。。。

k****r

浪漫海岸线 发表于 2015-1-15 09:21
谢谢分享，希望缰核成为难治性抑郁症的新靶点。。。

浪漫老师多指导。