糖尿病肾病的治疗-中华医学会肾脏病学分会2014年学术年会 糖尿病肾病的治疗 李文...

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糖尿病肾病的治疗-中华医学会肾脏病学分会2014年学术年会

糖尿病肾病的治疗    李文歌    国家卫生计生委中日友好医院肾内科 100029
   伴随着糖尿病发病率的迅速增高，糖尿病肾病日益成为慢性肾脏病的主要病因。然而，对于糖尿病肾病的治疗，自肾素—血管紧张素系统抑制剂（ACEI 和 ARB）取得成功以来，再罕有突破性进展。2012 年曾被寄予厚望的 ALTITUDE 临床试验在中期疗效分析后提前终止了，在肾素抑制剂阿利吉仑治疗组， 患者心血管和肾脏主要终点事件与安慰剂组比较没有显著区别 （18.3% VS 17.1%，P=0.12），而低血压和高血钾发生率却明显高于安慰剂组。既往认为对糖尿病肾病有治疗作用的两个药物，在 2012 年报告的大样本临床试验结果中，均未发现对糖尿病肾病有显著治疗作用。笔者认为，2 型糖尿病导致肾损害的因素众多，对于一些 24 小时尿蛋白定量＜1.0g，而肾小球滤过率却＜45ml/min 的患者，不除外其它因素导致的肾损害；对于 24 小时尿蛋白定量＞1.g 的患者，也不除外合并原发性肾小球疾病的可能，因此，对于这部分患者在无禁忌症的情况下，均应进行肾活检以明确诊断，不宜简单地诊断糖尿病肾病，这也可能是导致一些药物治疗糖尿病肾病失败的原因。既往大量的动物实验证实，糖尿病肾病不仅是一个代谢性疾病，也是一个自身免疫异常和炎症反应参与介导的疾病，使用免疫抑制剂治疗取得了显著疗效。2010 年在对糖尿病肾病肾活检病理分期中，Ⅱa 和Ⅱb 期分别存在中-至重度的系膜增生病变。因此，对糖尿病肾病患者是否可以使用免疫抑制剂治疗，也一直是被关注的课题，但迄今为止，罕见免疫抑制剂治疗糖尿病肾病的临床报道。我国
中医中药在治疗糖尿病肾病上也卓有成效，也是我们治疗糖尿病肾病不能忽视的方法。
中华医学会肾脏病学分会2014年学术年会 专题发言191S-73:防止糖尿病肾病的新靶点—Nrf2/Keap1-ARE  通路
苗里宁吉林大学第二医院
   氧化应激是糖尿病肾病 (DN) 的重要发病机制，活性氧簇可以促进糖尿病的肾脏病理改变。外源性给予抗氧化剂对减少糖尿病并发症的作用甚微，因此，上调多种内源性抗氧化基因表达或许会为糖尿病并发症的防止提供新策略。核因子相关因子 2 (Nrf2)/Keap1-ARE 通路由于在细胞应对氧化应激过程中起关键作用，近年来逐渐引起学者的关注。作为 Nrf2/Keap1-ARE 体系的核心，Nrf2 能够促进许多抗氧化酶的产生，包括超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，醌氧化还原酶-1 和血红素加氧酶 1等。
    醛肽类蛋白酶体抑制剂 MG132 最早由 Roca 等于 1994 年合成，并被广泛应用于蛋白酶体生物活性的研究中。MG132 是蛋白酶体的拮抗底物，并且能够抑制蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。当细胞暴露于含有 MG132 的环境中时，这种具有细胞通透能力的、高度特异性的蛋白酶体抑制剂便能够通过与 26S 蛋白酶体的核心颗粒 β 亚基相结合而降低泛素化的 Nrf2 降解。Nrf2 激动剂萝卜硫素 (SFN) 是一种有机硫化合物，可以从西兰花、球芽甘蓝或者卷心菜等十花科植物中获得。近年来，SFN 获得越来越多的重视，主要由于其能够通过上调一系列 Keap1/Nrf2通路依赖的抗氧化基因而发挥间接抗氧化作用。 当细胞暴露于含有 SFN 的环境中时， SFN 可以促进Nrf2 与 Keap1 的解离，从而使 Nrf2 被释放，胞浆游离 Nrf2 含量增加。锌 (Zn) 是人体必需的微量元素之一，糖尿病时因高血糖血症所致尿量增加，大量 Zn 从尿中丢失；另外，糖尿病时胃肠道损害，Zn 从胃肠道吸收能力下降，导致糖尿病患者多存在低 Zn 血症Zn 对于维持机体内环境稳定均至关重要，除发挥抗炎及类胰岛素类作用外，还通过 Akt/GSK-3β 通路调节 Nrf2 的细胞内分布，从而参与抗氧化应激的过程。
总之， 氧化损伤是糖尿病肾病的重要发病机制， Nrf2/Keap1-ARE 通路可以调控多种内源性抗氧化物的活化，该通路的上调可以延缓 DN 的病情进展，有望成为防止 DN 的新靶点。
中华医学会肾脏病学分会2014年学术年会 专题发言192S-74
糖尿病肾病的治疗所面临的挑战     郝传明复旦大学附属华山医院肾病科，复旦大学肾脏病研究所
     糖尿病肾病是导致终末期肾脏病（ESRD）的最常见原因之一，在西方约占整个 ESRD 人群的40%。在我国，糖尿病肾病已经超过高血压肾脏病成为导致 ESRD 的第二位病因，其患病率和发病率呈逐年快速增长趋势。
     目前关于糖尿病肾病尚缺乏理想的治疗手段，目前被询证证实有效的治疗措施包括：控制血糖、血脂和血压及使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂。 然而我们最近参加的一项实时研究显示，在我国糖尿病伴高血压和蛋白尿的患者，ACEI/ARB 的使用率只有 50%左右， 糖尿病患者的血糖和血脂的达标率也只有 50%左右。因此优化糖尿病肾病的管理，对减轻糖尿病肾病患者和社会的负担有重要意义。
    临床研究发现，虽然 RAS 抑制剂可以延缓糖尿病患者的肾功能减退，但仍有很大一部分患者进入 ESRD。加强糖尿病肾病机制的研究有重要意义。经过多年的努力，人们对糖尿病肾病的认识有了较大的提高，并发现一些与糖尿病肾病的发病有关的因素：如肾脏的血流动力学改变、促纤维化和促炎症过程的激活、细胞氧化应激损伤等一系列因素均和糖尿病肾病的发病有关。沉默信息调节因子 1（silent ***rmation regulator 1, Sirt1）是一种 NAD+依赖的去乙酰化酶，具有修复损伤 DNA、保护线粒体功能、抑制细胞凋亡、抑制炎症和氧化应激的作用，最初发现和寿命延长密切相关。大量研究提示糖尿病肾病的很多病理过程与衰老相似，细胞代谢紊乱及对代谢应激反应能力异常在糖尿病肾病发生发展过程中起重要作用。 我们近年来的系列研究提示 Sirt1 和糖尿
病肾病的进展相关。我们并对其作用机制进行了探讨。中华医学会肾脏病学分会2014年学术年会 专题发言193S-75
糖尿病肾病联合应用 RAS  阻断剂的弊与利   刘健  新疆医科大学第一附属医院 830054
糖尿病肾脏病（DKD）是肾科临床的常见疾病，也是导致终末期肾病的主要病因。在强化对糖尿病基本治疗的基础上（严格控制血糖、血脂、血压和血尿酸），肾科医生对 DKD 治疗更加关注肾功能（GFR）的保护和尿白蛋白排泄率的减少。由于高血糖自身带来的肾小球血液动力学改变和糖基化终末产物对肾组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的激活，使肾脏内 RAS 的浓度和活性远高于循环中 RAS 的水平，由此导致的肾脏损害也是应用 RAS 阻断剂来治疗 DKD 的基本依据。自上世纪九十年{MOD}始应用 RAS 阻断剂治疗 DKD 的临床研究已证实单用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体抑制剂（ARB）可有效保护 DKD 患者的肾功能和减少蛋白尿。这些研究涵盖了 DKD 二期（PREVENT）、三期（UKPDS，FACET，MDRD，IRMA2，LIFE，MARVAL）和四期（AIPRI，REIN，CALM，IDNT，RENAL），但在这些研究中对肾功能进展的保护效应不超过30%。在临床上应用 RAS 阻断剂做常规治疗时，部分 DKD 患者疗效不佳。为获取更高的疗效，依据组织中心肾 RAS 活性高的特点， 研究者开始探联合不同类型的 RAS 阻断剂治疗 DKD 来保护肾功
能。这些不同类型 RAS 阻断剂包括 ACEI+ARB, ARB+肾素阻断剂，ARB+醛固酮抑制剂，在这些研究中，表现出的倾向是联合应用 RAS 阻断剂没有给心脏和肾脏比单用 RAS 阻断剂额外益处，其高血钾、AKI 和低血压的风险高于单用 RAS 阻断剂。尽管如此也显示出联合应用 RAS 阻断剂可以降低尿蛋白的排泄率，提示 RAS 阻断剂联合应用在临床的应用价值。在现有联合应用 RAS 阻断剂的RCT 研究中，存在着入组研究对象并非是临床上亟待解决的 DN 合并大量白蛋白尿为主的患者，多是选择心血管的高危患者或 DN 合并微量白蛋白尿的患者，加上观察时间均在二年左右，难以观察到以肾脏为终点的保护效应。 特别是 DN 合并大量白蛋白尿患者在可以耐受的 RAS 阻断剂副作用前提下，联合用药对此类患者的长期保护效应还是期待临床 RCT 循证给出结论。因此目前肯定或否定RAS阻断剂联合应用在DKD中的疗效为期尚早， 但对于DN合并高血压及大量白蛋白尿的DN患者，临床在无其他有效药物的情况下，可以谨慎试用 RAS 阻断剂的联合应用，这需患者更好的知情与合作，严密的监测。而对老年 DKD 患者，则尽量避免 RAS 阻断剂的联合应用。

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这篇值得关注，我现在有个疑惑就是中医在控制糖尿病上作用显现不出来，需要有关医院科研机构共同努力得出有实际指导意义的结论。现在不是说好，就是说中医没用。

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中医治疗糖尿病，实在是拿不出可以临床用数据可以验证的成药，是中医的一大损失。

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12日闭幕的中华医学会糖尿病学分会第19次全国学术会议首次设立“祖国医学与糖尿病”专场，邀请中国中医科学院广安门医院仝小林教授就“中药治疗糖尿病的循证医学研究”发表演讲，介绍在国家科技计划支持下、科学家们开展中药治疗糖尿病大型循证医学研究并在国际权威杂志发表论文受到国际广泛认可的历程。
　　IGT即糖耐量受损，是指患者的血糖介于正常人血糖值与糖尿病者血糖值之间的一种中间状态。中国成人糖尿病流行与控制现状研究表明，2010年中国18岁及以上IGT患病率为50.1%。IGT是导致2型糖尿病和心脑血管疾病的一个重要危险因素，如缺乏有效干预，20年内IGT患者中有90%将进展为糖尿病，一半以上发生心脑血管疾病。
　　临床研究证实，改变生活方式是干预IGT的措施，胰岛素增敏剂、二甲双胍等降糖药物在某种程度上能延缓IGT转化为2型糖尿病。然而，强化生活方式干预依从性差，降糖西药的安全性又存争议，临床迫切需要安全有效的干预药物。
　　在国家“十一五”科技支撑计划支持下，中国中医科学院广安门医院仝小林教授、美国芝加哥大学袁钧苏教授、阜外心血管病医院李光伟教授牵头，广安门医院、长春中医药大学附属医院等11家医院参与，运用由清代名方“玉液汤”演化而成的天芪，实施了“2型糖尿病前期中医综合治疗方案研究”。
　　课题组对420例IGT患者进行了历时12个月的随机、对照、双盲循证研究。结果表明，与安慰剂组相比，用药组降低糖尿病发生风险32.1%，从而验证了中药天芪具有减缓糖尿病减低患者进展为糖尿病的作用，论文2014年发表于美国《临床内分泌与代谢》杂志上。
　　“这是中药复方循证研究第一次发表在这一杂志上，是全球首例降糖纯中药干预IGT的循证研究。”仝小林说，研究已被内分泌领域权威指南《中国2型糖尿病防止指南》(2013版)推荐，成为唯一入选中西医双指南的降糖纯中药。
　　“这一研究主要由我国专家完成，并按照国际临床研究标准开展，为中医药的循证研究提供了一个典范。”中华医学会糖尿病分会副主任委员兼秘书长陆菊明教授指出。
　　专家指出，糖耐量受损阶段为糖尿病整个进程中唯一可逆阶段，若在这一阶段干预，对减少糖尿病发病率、延缓糖尿病进程、减少医疗费用支出具有重大意义。

语*斋

学习了，谢谢分享。