2010年EASL肝硬化腹水治疗指南解读

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　　2010年EASL肝硬化腹水治疗指南解读
　　无并发症的腹水
　　腹水的评估与诊断
　　在西欧或美国，大约75%的腹水患者为肝硬化腹水，其余可为恶性肿瘤、心力衰竭、结核、胰腺疾病等其他疾病所致。
　　腹水初步评估应包括病史、体格检查、腹部超声、肝肾功能、血、尿电解质和腹水分析。
　　国际腹水俱乐部建议：无并发症腹水的治疗应建立在量化标准上（见表1），本指南同意该建议，而《2009年美国肝硬化腹水诊治指南》则没有关于腹水分级的描述。
　　诊断性腹腔穿刺术对于明确腹水原因是必不可少的，并且有助于排除肝硬化自发性细菌性腹膜炎（SBP）。血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）≥11 g/L有助于诊断门脉高压性腹水，准确性97%。腹水总蛋白浓度＜15 g/L 发生SBP 的风险增加，因此腹水总蛋白浓度可用于评估SBP 风险。腹水中性粒细胞计数有助于排除SBP。所有腹水患者均应床边接种腹水（10 mL）至血培养瓶中。
　　★推荐意见
　　①所有新发2 级或3 级腹水、腹水加重或合并肝硬化并发症的住院患者，均应行诊断性腹腔穿刺术（Level A1）。
　　②应采用中性粒细胞计数和腹水培养（床边接种入血培养瓶）排除细菌性腹膜炎（Level A1）。
　　③腹水总蛋白浓度的测定很重要，浓度＜15 g/L 的腹水患者发生SBP 风险增加（Level A1），对此类患者可以通过预防性使用抗生素避免SBP发生（Level A1）。
　　④当肝硬化腹水诊断依据不足，或不能确定肝硬化是否为腹水的原因时，血清－腹水白蛋白梯度有助于鉴别（Level A2）。
　　腹水预后
　　肝硬化腹水形成提示预后不良。其他提示预后不良的指标还包括：低血钠、低血压、血肌酐升高和低尿钠。
　　★推荐意见
　　由于肝硬化患者出现2 级或3 级腹水提示预后不良，因此应考虑肝移植作为后备治疗选择（Level B1）。
　　无并发症腹水的处理
　　肝硬化腹水患者常并发顽固性腹水、SBP、低钠血症或肝肾综合征（HRS）。未出现这些腹水并发症的腹水称之为无并发症腹水。
　　1 级或少量腹水
　　目前尚无1 级腹水自然病程发展的数据，也不了解其进展至2 级或3 级腹水需要多久。
　　2 级或中量腹水
　　中量腹水患者除非合并其他并发症，一般不需要住院治疗。治疗主要针对拮抗肾钠潴留以达到负钠平衡，可通过减少摄钠和使用利尿剂增加肾钠排泄来实现。直立**可激活钠潴留系统、减少肾灌注，但由于没有足够临床证据表明绝对卧床休息能改善腹水，因此不推荐绝对卧床。
　　限钠  大约10%～20%肝硬化腹水患者通过减少摄钠可达到负钠平衡，特别是初发患者。虽然目前尚无限钠与非限钠治疗等临床对照研究，但普遍的观点认为应该适当限钠（约80～120 mmol/d）。不推荐过度严格限钠，因为其可能损害营养状况。稀释性低钠血症患者应该限制液体摄入。
　　★推荐意见
　　①适量限制摄钠是腹水治疗的重要组成（钠摄入80～120 mmol/d，相当于钠4.6～6.9 g /d）（Level B1）。该摄入量相当于不在饮食中添加额外的钠盐。
　　②没有足够的证据把卧床作为腹水治疗的一部分。没有数据支持血钠正常的腹水患者需要限制液体入量（Level B1）。
　　利尿剂  证据表明，肝硬化腹水患者肾钠潴留主要是由于近端和远端肾小管钠重吸收增加，而不是滤过减少。远端肾小管钠重吸收增加主要与醛固酮增加有关，因此腹水治疗中醛固酮拮抗剂比袢利尿剂更有效，应作为首选。醛固酮起效较慢，醛固酮拮抗剂的剂量推荐每7天增加1次。作用于[根据相关法规进行屏蔽]管的利尿剂阿米洛利疗效较醛固酮拮抗剂差，仅用于不能耐受醛固酮拮抗剂治疗的腹水患者。
　　采用醛固酮拮抗剂应单独治疗还是联合袢利尿剂（如**）治疗在腹水治疗中长期存在争论。两项研究未得出一致的结果，可能与每项研究中患者人群的差异有关，特别是包括首发的腹水患者所占的比例可能导致不同的结果。可以肯定的是：醛固酮拮抗剂和**联合治疗更适用于复发的腹水患者。初发腹水患者治疗初始建议单用醛固酮拮抗剂（螺内酯100 mg/d），治疗无应答者每7 天加量一次，直至剂量达到400 mg/d。所有接受利尿剂治疗的患者，剂量均需根据体重变化进行调整：无水肿患者每日体重下降≤0.5 kg/d；水肿的患者每日体重下降≤1 kg，以防止利尿剂诱发的肾功能衰竭和/或低钠血症。腹水减少后，应相应减少利尿剂用量，直至最小维持量，以避免药物并发症出现。戒酒是酒精性肝硬化患者腹水治疗的关键。
　　利尿剂治疗的并发症  利尿剂的使用可能引起一些并发症如肾功能衰竭、肝性脑病、电解质紊乱、男性**发育和肌肉痉挛。血容量不足导致的肾功能衰竭最为常见，通常是过度利尿的结果。利尿常被认为是肝性脑病的诱因，但具体作用机制尚不清楚。单独使用袢利尿剂可诱发低钾血症，醛固酮拮抗剂或其他保钾利尿剂可导致高钾血症，特别是在有肾损害的患者中。低钠血症是利尿治疗的另一种常见并发症，血钠低至何种水平时应停用利尿剂尚存在争议，然而，大多数专家认为血清钠低至120～125 mmol/L 时，应暂时停用利尿剂。醛固酮拮抗剂的使用常伴发男性**发育，但通常无需停药。利尿剂还可引起肌肉痉挛，严重时应减少或停用利尿剂，输注白蛋白可缓解症状。
　　并发症多于利尿治疗的第1周出现。因此，这段时期应监测血肌酐、血钠、血钾浓度，但不需要常规检测尿钠，只有对利尿剂治疗无应答者才需要监测尿钠，以评估利尿剂治疗的效果。
　　★推荐意见
　　①初发的2 级（中量）腹水患者应接受单纯的醛固酮拮抗剂治疗，如螺内酯，起始剂量100 mg/d；如无应答，每7 天加量一次（每次100 mg）直至最大剂量400 mg/d （Level A1）。
　　②使用醛固酮拮抗剂治疗无应答者（每周体重下降＜2 kg）及治疗后出现高钾血症者均应联合**治疗，初始剂量为40 mg/d，逐步增加至最大剂量160 mg/d（每次加量40 mg）（Level A1）。
　　③应经常检测利尿剂治疗患者的生化指标，特别是在治疗的第1个月（Level A1）。
　　④复发的腹水患者应接受醛固酮拮抗剂和**联合治疗，根据治疗的应答情况逐渐增加剂量，剂量如前所述 （Level A1）。
　　⑤推荐无水肿患者利尿剂治疗后每日体重下降最大≤0.5 kg，水肿患者不超过1 kg （Level A1）。
　　⑥利尿剂治疗的长期目标是以最低剂量维持无腹水状态。因此，一旦腹水消退，应尽可能减少用量并最终停用（Level B1）。
　　⑦出现肾损害、低钠血症或血清钾浓度异常的腹水患者，应慎重开始利尿剂治疗，并密切监测生化指标。目前尚无足够的数据显示肾损害和低钠血症达到何种严重程度时应禁止利尿剂治疗。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的患者通常禁用利尿剂治疗 （Level B1）。
　　⑧出现重度低钠血症（血清钠＜120 mmol/L）、进行性肾功能衰竭、肝性脑病加重或严重的肌肉痉挛时，应停用利尿剂 （Level B1）。
　　⑨重度低钾血症（<3 mmol/L）应停用**；重度高钾血症（>6 mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂 （Level B1）。
　　3 级或大量腹水
　　3 级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。与利尿剂相比，LVP 联合白蛋白输注较利尿剂更为有效、安全，但就再入院或生存率而言，两种治疗方法之间并无差异。
　　大量放腹水可引起有效血容量减少，称为腹腔穿刺术后循环障碍（PPCD）。PPCD对维持循环稳态不利，可导致腹水迅速重新积聚，其中20%患者可发生肝肾综合征（HRS）和/或稀释性低钠血症，而且由于肝血管床的缩血管系统作用导致门脉压力增加，同时可能致生存率缩短。预防循环障碍最有效的方法是同时输注白蛋白。与其他血浆扩容剂（右旋糖酐-70，聚明胶肽）相比，白蛋白能更有效地预防PPCD，尤其在腹腔穿刺放腹水>5 L 时，白蛋白较其他血浆扩容剂更为有效。近期一项卫生巾济分析也提示，LVP 后输注白蛋白有更好的成本效益比。但尽管如此，随机试验并未发现它们存在生存率的差异。
　　一般认为，除包裹性腹水之外，LVP 无禁忌证，但应在严格的无菌条件下执行。LVP 出血并发症并不多见，无资料支持在LVP之前输注新鲜冰冻血浆或血小板。尽管如此，对于严重凝血障碍的患者仍应慎重，有弥散性血管内凝血存在时应避免行LVP。
　　★推荐意见
　　①腹腔穿刺大量抽液（LVP）是大量腹水（3 级腹水）患者的一线治疗方案（Level A1）。LVP 应一次完成（Level A1）。
　　②LVP 应联合输注白蛋白（1 L腹水：白蛋白8 g）以预防LVP后循环障碍（Level A1）。
　　③LVP >5 L 的患者，不推荐使用白蛋白以外的其他血浆扩容剂，因为它们不能有效预防腹腔穿刺术后循环障碍（Level A1）。
　　④LVP <5 L 的患者，腹腔穿刺术后循环障碍发生风险较低，然而，一般认为，考虑到血浆扩容剂替代的问题，这些患者仍应输注白蛋白 （Level B1）。
　　⑤LVP 后，为预防腹水复发，患者应接受最低剂量利尿剂治疗（Level A1）。
　　腹水患者的药物禁忌证
　　肝硬化腹水患者使用非甾体类抗炎药（NSAID）有发生急性肾衰竭、低钠血症和利尿剂抵抗的风险。肾脏前列腺素合成受到抑制，导致肾灌注下降、肾小球滤过率受损是主要原因。因此，肝硬化腹水患者不推荐使用NSAID。
　　血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可诱导动脉低血压和肾衰竭，α1 肾上腺素受体阻滞剂加重腹水和/或水肿，潘生丁可诱导肾功能损害，氨基糖苷类抗生素肾毒性发生率高，此类药物均应避免使用。对比剂诱导的肾毒性也是住院患者发生肾衰竭的常见原因之一，但肝硬化腹水而肾功能大致正常的情况下，对比剂的使用并不增加肾损害的风险。
　　★推荐意见
　　①腹水患者禁用NSAID，因为增加了发生钠潴留、低钠血症和肾功能衰竭的风险（Level A1）。
　　②减少动脉压或肾血流的药物，如ACEI、血管紧张素2 受体拮抗剂或α1 肾上腺素受体阻滞剂通常不推荐用于腹水患者，因为增大了肾损害的风险（Level A1）。
　　③氨基糖苷类抗生素的使用增加肾功能衰竭的风险，因此仅用于其他抗生素治疗无效的感染患者（Level A1）。
　　④无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险 （Level B1）。
　　⑤关于在肾功能衰竭的患者中使用对比剂尚无充足的资料。尽管如此，对比剂仍需谨慎使用，并推荐常规预防肾损害（Level C1）。
　　顽固性腹水
　　顽固性腹水患者的评估
　　按照国际腹水俱乐部的标准，顽固性腹水定义为“腹水治疗后不能消退或治疗后（如LVP 后）早期复发而不能通过药物治疗有效预防”。顽固性腹水的诊断标准见表2。
　　难治性腹水患者的中位生存期约为6 个月。终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率，顽固性腹水患者尽管MELD 评分相对较低（如<18）也可能预后不良，应优先考虑肝移植。
　　★推荐意见
　　①仅在无相关并发症如出血或感染的稳定腹水患者中评估利尿剂和限盐治疗的应答（Level B1）。
　　②顽固性腹水患者预后较差，因此应考虑肝移植（Level B1）。
　　顽固性腹水的治疗
　　腹腔穿刺大量抽液
　　大量数据表明，重复LVP 是治疗顽固性腹水的一种安全有效的方法。
　　顽固性腹水患者的利尿剂治疗
　　出现利尿剂诱导的并发症（肝性脑病、肾损害或电解质紊乱）的患者应停用利尿剂。其余患者，仅在利尿剂治疗下尿钠>30 mmol/d时，才可继续使用利尿剂。）
　　经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)
　　TIPS 通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域之间置入支架以降低门脉系统压力，可有效控制腹水复发，与LVP 相比，不能有效提高生存率。虽然TIPS有助于提高生活质量，但随机研究表明，其改善程度与重复LVP 联合白蛋白治疗的患者相似。TIPS 术后主要并发症是肝性脑病，30%～50%患者可出现，其他并发症包括分流处血栓形成和狭窄。由于在疗效及安全性方面的资料不足，TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者。TIPS可能对有症状的肝性胸水复发有帮助，但其结果与肝功能及年龄密切相关。
　　腹腔静脉转流术
　　由于并发症发生率高，目前，这一方法已很少用于治疗顽固性腹水。
　　其他治疗
　　血管收缩药物（如α1 肾上腺素受体激动剂米多君或特利加压素）可能改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能，但缺乏大样本的随机对照研究。选择性抗利尿激素V2 受体拮抗剂（如Vaptans）联合固定剂量的利尿剂，呈现出与体重减轻有关的血清钠水平改善相关，并有报道指出有助于LVP 后腹水复发消退，但有数据提示可能与治疗相关的发病率和死亡率的增长相关。
　　★推荐意见
　　①重复LVP + 白蛋白（1L 腹水：8g 白蛋白）是顽固性腹水的一线治疗方法（Level A1）。
　　②利尿剂治疗后，尿钠未达到30 mmol/d的顽固性腹水患者，应终止利尿剂治疗。TIPS 可有效治疗顽固性腹水，但发生肝性脑病风险高，与LVP 相比，不能有效提高生存率（Level A1）。
　　③TIPS应该被考虑用于那些反复LVP 及腹腔穿刺术无效（如包裹性腹水）的患者（Level B1）。
　　④TIPS 后腹水的消退较慢，多数患者需要持续应用利尿剂和限钠（Level B1）。
　　⑤TIPS不被推荐用于严重肝功能衰竭（血清胆红素>50 mg/L，INR>2 或Child-Pugh 评分>11，肝性脑病分级≥2 级或慢性肝性脑病），伴有活动性感染、进行性肾衰竭或严重心肺疾病的患者（Level B1）。
　　⑥在特定的患者中，TIPS 可能对有症状的肝性胸水复发有帮助（Level B2）。

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