两种新型药物治疗2型糖尿病的研究

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　　两种新型药物治疗2型糖尿病的研究

　　口腔医学系学员三队 李才垚

　　【摘  要】：2型糖尿病（T2DM）是一种进展性疾病，由于胰岛素抵抗、对胰岛素反应低和B细胞代偿性分泌增加所致。近几年来，随着技术的进步和研究的深入，一些新药或潜在药物的研究也取得了很大的进展。本文选取两种备受关注的热点药物，即胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及其类似物、二肽基肽酶-IV(DPP—Ⅳ)抑制剂，综述其研究现状及进展，供大家参考和讨论。

　　【关键词】：2型糖尿病；新药；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)；二肽基肽酶-IV(DPP—Ⅳ)抑制剂

　　1、前言

　　糖尿病是多种原因引起的因胰岛素分泌不足和（或）胰岛素抵抗所致的以高血糖为基本病理生理改变的糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱综合征。2型糖尿病（T2DM）发病和进展的一个重要原因是胰岛功能的进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和仅细胞胰升糖素不适当的分泌增加造成的胰岛素：胰升糖素比例失调[1]。我国糖尿病患者以T2DM 为主，约占总患病人数的93．7％ ，且具有肥胖程度较低、更容易出现胰岛β细胞功能衰竭的特点[2]。近几年来，随着技术的进步和研究的深入，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及其类似物、二肽基肽酶-Ⅳ(DPP—Ⅳ)抑制剂对胰岛β细胞总量和功能的改善作用中和对血糖控制的有效性、良好的安全性和耐受性引起了人们的关注。

　　2、研究情况和进展

　　2.1胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及类似物

　　2.1.1 结构

　　胰高血糖素样肽-1(GLP-1)属于小肠激素的一种，是与胰岛α细胞所分泌胰高糖素(glucagn)源于同一基因：胰高糖素原(proglucagon)基因，由于基因转录翻译后的蛋白质胰高糖素原加工程序的差别，在胰岛α细胞生成胰高糖素，而在肠道I 细胞则形成GLP-1、GLP-2，在肠道I 细胞中胰高糖素经酶作用裂解形成4种GLP-1同类肽：GLP-1(1-37)、GLP-1(1—36)酰胺，以及去除前6个氨基酸残基的GLP-1(7 37)、GLP-1(7-36)酰胺，后两种具有同样的生物学活性，这两种肽即为GLP-1。GLP-1 (7-37)的氨基端(N端)为组氯酸(His)．第二位为丙氨酸(AI a)，羧基端为甘氨酸(Gly)。外源性的GLP-1注入体内时，由于其在血循环中的半衰期仪l～5 rain，其代谢率约13 ml/(kg·rain)。原因是GLP-1为低生物活性，在体内广泛降解[3]，除肾脏代谢外。在组织中普遍存在二肽酶Ⅳ(DPP一IV)将GLP-1N端的两个氨基酸(组氨酸及丙氨酸)裂解下来，从而失去生物活性，变成无活性的GLP-1 (9-36)。有研究表明中性的肽链内切酶24.11可能对GLP-1的代谢清除也很重要 [4]。

　　目前，长效GLP-1受体激动剂主要包括Exenatide、Liraglutide和CJC1131等。Exenatide是人工合成的Exendin-4，有53％的氨基酸序列与哺乳动物GLP-1重叠。Liraglutide和CJCl13l是通过对天然GLP一1进行化学修饰，以延长其半衰期的化合物。Li—raglutide能抵抗DPP—IV的降解作用，由皮下缓慢吸收，代谢稳定，血浆半衰期长。Piper[5]发现Liraglutide在人早期发育中增加B细胞数量。目前，Liraglutide已经进入了Ⅱ期临床试验。CJC1131也是GLP-1化学修饰后的物质，其与白蛋白共价结合的共价复合物，也有GLP一1生理活性。

　　2.1.2 功能

　　GLP-1可通过促进磷酯酰肌醇3激酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的活化，发挥促进胰岛β细胞新生和增殖的作用[6]。GLP-1可增加胰岛素mRNA 水平，调节胰岛素生物合成，增加转录因子胰十二指肠同源盒1(PDX一1)的表达，促进胰岛β细胞增殖，诱导胰腺导管细胞向胰岛β细胞分化[7]。此外，GLP-1还可通过cAMP和PI3K 信号途径抑制游离脂肪酸和细胞因子所致的胰岛β细胞凋亡[8]。离体实验发现，GLP-1可抑制新鲜分离的胰岛组织的自发凋 ，提高葡萄糖**的胰岛素分泌；体内研究表明，GLP-1可提高胰岛β细胞功能，改善胰岛形态[7、8]。GLP-1受体(GLP一1R)基因敲除小鼠较野生型小鼠在给予小剂量链脲菌素后更易发生胰岛β细胞凋亡[9] 。上述动物实验和体外研究的结果提示，GLP一1可促进胰岛口细胞增殖和新生、减少胰岛β细胞凋亡，故可重建胰岛β细胞总量和功能的稳态平衡，可能有助于维持T2DM 的长期稳定控制。然而由于其半衰期较短而限制了临床应用。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物NN2211、Excendin-4克服了上述问题，延长了作用时间，为临床上治疗2型糖尿病提供了新的治疗手段。动物实验表明，Exendin一4可激活GLP-1受体，且可耐受DPP一Ⅳ 的降解，比GLP-1的血浆半衰期长。Heine[10]等将Exenatide用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，与甘精胰岛素进行比较，发现总体血糖控制相当，胰岛素主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜间低血糖发生率低，且进行性减轻患者体重。利拉鲁肽是一种人GLP-1类似物，与天然GLP-1具有97%的同源性。在GLP—l第34位将赖氨酸替换为精氨酸并在第26位增加了1个16碳棕榈酰脂肪酸侧链[11]，保持了天然GLP-l的各种生物学功能和治疗学优势[12].

　　2.2 二肽基肽酶Ⅳ (DPP—Ⅳ)抑制剂

　　2.2.1结构

　　二肽基肽酶Ⅳ (DPP—Ⅳ)，又被称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶。DPP-Ⅳ在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中[13]。细胞表面和可溶性的DPP-Ⅳ都具有酶活性，其主要酶活性作用是优先将氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸(Ala)或脯氨酸(Pro)的寡肽的氨基末端前两个氨基酸剪切去除。天然GLP-1的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，可被DPP-Ⅳ剪切成为截短的GLP-1(9—36)，失去促胰岛素分泌活性。西格列汀(Sitagtiptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)是目前研究最为深入并已应用于临床的DPP-Ⅳ抑制剂，另外尚有多个同类药物处于研发之中。西格列汀是一种竞争性DPP-Ⅳ抑制剂，通过与DPP-Ⅳ高保守的β-螺旋区谷氨酸盐残基Glu205和Glu206 。非共价结合，抑制其酶活性。而维格列汀是一种高选择型的DPP-Ⅳ底物，通过其特有的氰基吡咯烷结构与DPP-Ⅳ形成可逆的共价键而紧密结合，离解缓慢，因而能够更为强效地抑制DPP-Ⅳ活性 [14,15].

　　2.2.2功能

　　DPP-Ⅳ抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物，作用机制独特，服用方便，安全耐受，目前，已经有大量随机对照试验(RCT)证实，口服的DPP-Ⅳ抑制剂或联合二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素使用时，在2型糖尿病的治疗中可有效控制血糖，降低HbAIC、FPG和PPG，DPP-Ⅳ抑制剂通过抑制活性GLP-1裂解，提高其浓度，增强其生理作用，促进β细胞胰岛素分泌、抑制细胞胰高血糖素分泌，改善胰岛功能的紊乱，不良反应发生率低，安全性和耐受性与安慰剂相似，且不增加体重，极少出现低血糖。对于传统口服降糖药物禁忌或不耐受的患者可以使用DPP-Ⅳ抑制剂单药治疗，对于已经使用降糖药物治疗血糖控制不达标的患者可以加用DPP-Ⅳ抑制剂联合治疗。老年2型糖尿病患者由于各种器官功能减退，常伴有各种慢性疾病，对药物的耐受性差，容易出现低血糖及其他不良反应。维格列汀在老年(年龄≥65岁)2型糖尿病中有效控制血糖的同时，显示出了良好的安全性和耐受性，为老年2型糖尿病的治疗提供了上佳的选择[16] 。维格汀用于糖耐量受损(IGT)人群的临床研究结果显示，维格列汀可通过升高肠促胰素水平，增加胰岛素释放，抑制胰升糖素释放，控制IGT人群的餐后血糖波动，同时显著改善B细胞功能[17] 。

　　3、展望

　　随着对糖尿病病理生理机制研究的深入，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以及其类似物、二肽基肽酶-Ⅳ(DPP—Ⅳ)抑制剂其全新的作用机制、独特胰岛功能改善作用以及血糖控制的有效性、良好的安全性和耐受性，可能延缓甚至逆转2型糖尿病的自然病程，为2型糖尿病患者带来新的曙光。

　　参  考  文  献

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