间歇性外斜视的研究进展

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斜视是儿童的常见眼病，发病率为1%——3%[1].其中间歇性外斜视是儿童最常见的外斜视。西方斜视病例中接近25%是外斜视，而在亚洲72%是外斜视[2].间歇性外斜视的自然病程尚不清楚。大多学者认为它是一种进展性的疾病。但也有一些学者认为，间歇性外斜视随着时间会逐渐改善，或斜视角度不发生改变[3].在Cochrane的统计中，间歇性外斜视的治疗仍缺乏一致性的意见[4].鉴于此，近年在英国进行了一项多中心的观察性队列研究一间歇性外斜视改善结果研究（improving outcomes in intermittent exotropia,10X（T））[5],主要描述间歇性外斜视在英国的处理方法和治疗转归，旨为间歇性外斜视治疗方式的选择提供更多依据。本文将结合这项多中心研究及国外近年研究进展，简要阐述间歇性外斜视的临床特征和治疗进展。
一、间歇性外斜视的临床特征
（一）临床表现
间歇性外斜视早期表现为注视远处物体时出现间歇性或恒定性外斜视，视近时可维持正常的眼位和双眼视功能。随着疾病的进展，间歇性外斜视的出现频率和持续时间逐渐增加，融合和调节性[根据相关法规进行屏蔽]功能逐渐减弱，注视近处时也可出现间歇性外斜视。即使患者有很好的融合控制能力，远近外斜视角度仍逐渐趋于一致，最后可发展为恒定性外斜视，并导致远近双眼单视功能不可逆性的丧失。除了视远时外斜视明显外，由于维持正常眼位需要代偿性融合功能被激活，因此在患者注意力不集中、明亮光线或者疲劳时，均可表现出外斜视。间歇性外斜视的患者也可伴随其他眼球运动异常，主要是下斜肌功能亢进以及侧转的非共同性（水平侧转注视时外斜角度减小）[6].
间歇性外斜视区别于其他斜视有几个独特的特征：
（1）在间歇性外斜视的儿童中，虽然在眼球正位时有双眼视功能，却很少在眼位偏斜时出现复视，这可能是由于单眼抑制，偏斜眼的物像被发育中的视觉系统所抑制。而新发病的间歇性外斜视成人却经常会有复视的主诉[7].
（2）间歇性外斜视的另一个特征是患者常在阳光下喜闭单眼，其原因不明，可能是因为间歇性外斜视的患者在户外注视远处物体时，缺乏近视标**[根据相关法规进行屏蔽]，且明亮的光线闪烁视网膜，影响了融合功能，从而表现出外斜。这时患者会闭上单眼避免复视和视混淆。临床上也观察到异常视网膜对应的患者中畏光的主诉要比正常视网膜对应的患者少。但Wiggins和von Noorden却观察到畏光的现象虽然主要出现在间歇性外斜视  的患者中，但是在恒定性外斜视、内斜视和正视的患者中也  可出现，并且这些患者在闭单眼之前都没有复视出现。这可  能是因为这些患者的双眼畏光阈值下降，而与患者是否存在  异常视网膜对应无关[8].Jenkins也曾有一项有趣的观察， 发现离赤道越近的国家，外斜视的发病率越高。
（3）间歇性  外斜视另一个比较少为人知的症状是视物显小。当患者注  视远处物体时，会用调节性[根据相关法规进行屏蔽]来控制外斜视，而[根据相关法规进行屏蔽]和调  节会使物体看上去变得小而近[9].
（二）视力及双眼视功能
1.视力：间歇性外斜视的患者双眼视力通常正常。美国的一项研究中报道间歇性外斜视患者中弱视的发病率为4.5%,屈光不正的发病率及构成比也与同年龄段儿童相同[10].但也有研究认为，间歇性外斜视患者近视的发病率更高。在一项亚洲儿童的调查研究中发现，间歇性外斜视患者中近视的比率（43%）较内斜视患者明显增多[11].在这些患者中，调节力的降低可能是外斜视的主要原因。
2.远近立体视：许多间歇性外斜视患者的近距离立体视正常，而远距离立体视不良[11].然而，也有一部分的间歇性外斜视患者表现为亚正常的双眼视功能，近立体视下降11%—— 31%[12].因此，间歇性外斜视患者必须联合进行远、近立体视检查。临床上也常应用立体视检查方法作为评估间歇性外斜视改善或者恶化的指标。目前临床多采用同视机检查远距离立体视，同视机因为非自然状态分离双眼，分视的双眼无共同视觉背景，斜视眼多被抑制，故无法准确测定隐斜和间歇性外斜视患者的立体视。国外学者多采用Mentor随机点E及轮廓立体视检查法测定间歇性外斜视患者的远距离立体视，也可以用Frisby和Frisby Davis远立体试验分别检测近和远立体视。立体视检测只应用于大于4岁的患儿，更幼小的患儿不能很好的理解并完成测试，特别是远立体视检查[13].
3.视网膜对应：间歇性外斜视患者正常视网膜对应与异常视网膜对应可以同时存在，当一眼外斜时为异常视网膜对应，正位时为正常视网膜对应。因此，从视网膜对应的关系来考虑，将间歇性外斜视分为正常对应间歇性外斜视和双重对应间歇性外斜视[14].
（三）分型
临床上应用三棱镜交替遮盖方法检查间歇性外斜视的远近斜视角度，同时根据远近斜视度的差别将其分为基本型、外展过强型和[根据相关法规进行屏蔽]不足型[15].
1.基本型：远近的外斜视角度相似。
2.外展过强型：视远的外斜视角度大于视近的外斜视角度至少10 PD.远近斜视角度的差别可能是由于高的调节性[根据相关法规进行屏蔽]/调节比（ AC/A），或者是近融合功能较强。AC/A的比值高是一种代偿机制，可有助于维持近注视时的眼位。近融合能力强是由于间歇性外斜视患者视近时的[根据相关法规进行屏蔽]功能过强，这可使患者注视近处目标时应用简单的遮盖试验不表现出外斜视。而长时间遮盖单眼后，视近时再应用三棱镜+交  替遮盖试验检查，可以消除过强的近融合功能，有助于鉴别  真性和假性的高AC/A.因此，外展过强型间歇性外斜视又可再分为‘假性’和‘真性’两个亚型[16].（1）在类外展过强型（假性）患者中，融合被破坏后（遮盖单眼）或者注视放松时（戴正球镜），视近的外斜角度增加，表现出的斜视类型更像基本型。（2）在真性外展过强型患者中，尽管融合和注视  能力被调控，视近斜视角度仍然小于视远斜视角度。这些患  者中，通常AC/A值较高。当应用这种方法进行鉴别后，实  际上真性外展过强型间歇性外斜视相对更少见。对间歇性  外斜视正确的分型是选择手术方式的重要因素。
3.[根据相关法规进行屏蔽]不足型：视近的外斜视角度大于视远的外斜视角度。
（四）严重度分级：纽卡斯尔控制分数（NCS分数）
纽卡斯尔控制分数（NCS）是一项稳定可靠的、临床敏感的分级儿童间歇性外斜视严重程度的方法。它将主观和客观控制能力测定整合到一个简单的分级系统，并修改了Rosenbaum和Santiago所阐述的眼位控制能力修订分级。评估时结合了家长或家庭医师（主观）观察到的斜视发生频率，以及在眼科门诊（客观）应用遮盖试验诱导眼位偏斜后，观察间歇性外斜视患者控制眼球正位的能力。最早建立的  NCS分数有8个级别，从0——7,分数越高代表越严重。家庭控制部分，让父母或监管人将观察到的斜视出现频率进行分级。家庭控制能力从0——3.而诊所部分，应用遮盖试验破双眼单视后，将恢复双眼视的难易程度进行分级。诊所控制分数，评估了远近两部分，范围从0——2.诊所控制分数2表示远/近斜视自发出现或者任何形式的打破融合后出现斜视，而不恢复正位[17].
在IOXT研究中应用了修订的NCS分数评估斜视的控制情况[18].这项研究在评估标准中未加入新的成分，只是将诊所控制能力中最严重的级别又分成两个部分即‘去除遮盖后持续表现外斜’和‘自发出现外斜’。因此，总的NCS分数范围改为了0——9.该修订增加了NCS分数对儿童间歇性外斜视严重度分级的敏感性，分数越高表示斜视情况越严重。
二、间歇性外斜视的治疗进展
间歇性外斜视的治疗目的是改善眼位偏斜以及远注视时较差的双眼视功能，同时保持或改善近注视时的双眼视功能。这可通过手术解决减少偏斜的角度，和（或）通过非手术方式增加融合控制能力。间歇性外斜视的主要治疗方式为手术治疗。
（一）治疗现状
目前临床上大多认为，间歇性外斜视的严重程度主要取决于（1）外斜视的角度，（2）间歇性外斜视的控制能力，（3）立体视功能。若间歇性外斜视远距离斜视角度< 20 PD,多选择非手术治疗。若远距离斜视角度≥20 PD,斜视的角度、出现频率、控制能力和立体视功能是决定是否需要手术干预的重要指标。斜视的控制能力是指在家和诊所时斜视出现的频率，以及遮盖试验后控制眼位的难易程度。若间歇性外斜视可很好的被控制通常倾向于观察或保守治疗。若患者在清醒时可观察到的斜视出现频率大于50%,以及遮盖试验检查时发现患者控制眼球正位的能力很差，通常认为需要手术治疗。尽管如此，由于眼位控制能力的测定并没有被标准化，许多临床医师仍不清楚究竟何时进行手术是最合适的。
（二）NCS分数与治疗方式选择
标准化、系统的分级标准（NCS分数）可作为一项手术干预的参考指标，可对不同严重程度的间歇性外斜视进行定量分级，从而指导临床治疗。在IOXT研究中，研究组观察了26个儿童眼科门诊和斜视门诊的患者，共460名。从2005年5月起至2006年12月，所有参与研究的眼科中心选取了既往1年内曾诊断为间歇性外斜视的患者，看远斜视角≥看近斜视角，年龄小于12岁并且未曾治疗，征求其父母或监管人的同意。[根据相关法规进行屏蔽]不足型外斜视的患儿（视近外斜视角度大于视远外斜视角度），恒定性外斜视或者伴有明显眼部其他病变如白内障的患儿，被排除于此项研究。其中257（55.9%）名是女性。平均年龄是3.6岁（SD l.9）（范围0——11岁）。平均的初始发病年龄是1. 95岁（SD l.5）（范围0——96月龄）。在这项研究中发现大多数患儿（64.6%）在研究的第一年没有接受治疗，这也可反映出医师对如何处理这种情况并不确定。IOXT研究中手术组患儿家庭控制能力和诊室控制能力两部分单独的分数和总分数均高于非手术组。斜视控制能力差的患者较控制能力好的患者更可能接受手术。因此，对于NCS分级两端的患者治疗的异议很少。通常控制能力较差的患者（总NCS 7——9）均需手术干预。但对于间歇性外斜视控制能力较好的患者（如NCS2），可能就较难决定是否需要手术。研究发现在这类患者中，自愈率达39%,总体来说并不需要手术治疗。另一方面，大多数的患者（86%）控制能力中度下降（NCS 3——6）。当患者没有症状，并且视近时有正常的双眼单视功能时，可能会犹豫手术是否真的有益，特别是如果手术过矫可能会丧失已存在的双眼视功能。其实在这些患者中，只有16%有自愈倾向，而53%的患者需要手术干预才能获得治愈。NCS >3的患者中自愈率较NCS 2的患者显著下降，说明NCS3是需要进行手术的合适阈值。虽然客观测定控制能力可能会随着时间或注意状态不同而有所改变，但这种方法的可靠性和可重复性说明，它可准确的用于临床实际[5].NCS分数对于间歇性外斜视的患者了解疾病的自然病程，以及应用NCS分数对不同严重程度的间歇性外斜视选择合适的处理方法是很重要的。同时，NCS分数也可有效的监测间歇性外斜视随时间的变化情况，并综合了父母对斜视出现频率的分级，使这种方法在连续评估一些严重病例时可能更为有用。
（三）非手术治疗进展
间歇性外斜视的非手术治疗多需与手术方式联合。非手术治疗的目的是通过消除抑制（使大脑同时识别双眼的视觉信号），当眼位偏斜时帮助识别复视，以及建立融合储备（眼球的运动融合能力），以增强患者对间歇性外斜视的控制能力。
其中包括：
1.正位视训练。通过增强融合储备，从而增加视近时斜视的控制能力。这种治疗只能应用于较大的儿童，并只适用于[根据相关法规进行屏蔽]不足型间歇性外斜视，对其他类型外斜视以及视远时的斜视没有帮助。von Noorden指出，正位视训练只是一种辅助手段，而不是手术的替代疗法[[14].
2.遮盖治疗。方法为部分遮盖（4——6 h/d）或全遮盖主导眼，或者在没有明显主视眼的患者中进行交替遮盖。治疗的目的是防止或者消除异常视网膜对应和单眼抑制，通过对抗抑制机制，诱导复视并**运动性融合，从而增加斜视的控制能力。然而，这种增加控制的作用可能只是暂时的，当遮盖去除后，间歇性外斜视会再出现，长期的效果还不清楚[19].
3.负镜过矫。Kushner认为，负镜过矫疗法是治疗间歇性外斜视的一种方法，其理论依据在于通过负镜**调节性[根据相关法规进行屏蔽]，可以帮助一些儿童控制眼位，减少外斜。因此，即使轻度的近视也需矫正，帮助患者控制外斜视。而轻到中度的远视不一定要矫正，因为担心远视矫正后会加重间歇性外斜视。但是若远视>4.00 D（或者远视屈光参差>1.50 D），光学矫正后会更好的控制外斜视。在远视度数较高的儿童中，注视近处物体时不能维持足够的[根据相关法规进行屏蔽]使视网膜成像清晰，而调节的缺乏会产生模糊的视网膜像，从而表现出外斜视。因此，在这些患者中，光学矫正可有助于视网膜成像清晰并控制外斜视[20].然而，由于许多间歇性外斜视的患儿不需要戴镜，这种治疗可能很难劝说患者接受，并且治疗效果持续的时间也很有限。在年龄较大的儿童中可能会引起视疲劳，但并不需担心这种治疗会增加近视的度数。
4.三棱镜治疗。多数学者认为，只有某些患者可用三棱镜矫正外斜，逐渐减少斜视度从而避免手术。Ohtsuki等认为，间歇性外斜视患者术前若用三棱镜矫正良好，那么术后将会有良好的矫正效果[21].然而，由于往往需要很大度数的三棱镜进行矫正，因此患者的依从性很差。
5.肉毒杆菌毒素注射。一些较早的研究认为，同时向两侧外直肌注射肉毒杆菌毒素A也是一种手术的替代方式。Spencer等的研究结果将注射前平均外斜- 29 PD降至平均外斜-6 PD,其中22例（690/0）获得正位（+10 PD）。他认为肉毒杆菌毒素A在治疗间歇性外斜视儿童的效果绝不比手术治疗效果差，特别是对2——4.5岁儿童有效[22].然而Scott等的研究认为肉毒杆菌毒素注射治疗小度数斜视（10—20 PD）的效果更好，治疗外斜视的成功率为45%[23].
虽然有一些研究认为小角度的斜视（小于20 PD）可以通过非手术方式改善，如训练融合、消除抑制或者通过负镜诱导[根据相关法规进行屏蔽]。然而，这些治疗的有效性仍然是有争议的，并有可能导致日后的顽固性复视。
（四）手术治疗进展
1.手术年龄：关于间歇性外斜视的最佳手术年龄仍存在争议。由于间歇性外斜视的自然病程尚不明确，Chia等对287名平均年龄为3岁的儿童随访了5年，发现有63%的儿童外斜视控制能力不变，17%的儿童有改善，而20%的儿童控制能力下降[24].因此，一些学者认为对视觉系统尚未发育成熟的儿童过早施行手术，若术后过矫出现连续性内斜视，有形成弱视的风险并会丧失已存在的双眼视功能，因此赞成延期手术[25].Baker等也通过早期与延期手术的效果比较认为，4岁后手术功能恢复的效果更好[26].而赞成早期手术（4岁或4岁以前）的学者则认为，斜视所引起的感觉缺陷是可逆的，因此即使有形成弱视的风险，早期手术仍更可能取得双眼单视和立体视觉的功能恢复[27].von Noorden的研究发现三年之内有75%的间歇性外斜视患者病情是逐渐进展的。在一项184名儿童间歇性外斜视的研究中发现，在平均9.2年的随访期内只有4%的间歇性外斜视患儿可自发缓解，而5年内23%的患者，20年内53%的患者斜视角度增加> 10 PD[28].因此认为间歇性外斜视有逐渐加重的倾向，延期手术可能会加深抑制程度，减小融合范围[29].而Abroms等在一项回顾性、横断面研究中，对76例间歇性或恒定性外斜视手术结果分析后发现，早期手术丧失双眼视的风险较低，有更大的可能将立体视提高到60弧秒甚至更好[30].Pratt-Johnson在前瞻性研究中统计了100名外展过强型间歇性外斜视的患者，调查手术是否可消除间歇性外斜视患者的单眼抑制，以及过矫对患者双眼视功能的影响。在这项研究中，81%的患者外观满意且在术后1年内检查出的斜视角度小于10 PD,41%的患者获得了功能治愈，研究认为4岁前进行手术是获得功能治愈的最关键因素[31].实际上，在考虑手术年龄时，斜视初始发病的年龄和持续的时间也是影响预后的重要因素。
2.手术方式：手术治疗为调整水平眼外肌位置或长度，以改善眼球位置及双眼功能。间歇性外斜视常用的手术方式包括单眼内直肌缩短联合外直肌后退，以及单/双眼外直肌后退。目前对外展过强型间歇性外斜视多行双外直肌后退术，类似外展过强型和基本型行单眼的后退缩短术。Kushner的研究也同样认为，对于基本型的间歇性外斜视，单侧后退缩短手术比双侧后退手术更为有效。他分析了33例基本型外斜视患者分别行双眼外直肌后退和单眼后退缩短术，术后效果比较认为，基本型外斜视应行单眼后退缩短术[32].而对68例类似外展过强型外斜视术后效果分析后认为，双侧外直肌后退术可有效的矫正类似外展过强型外斜视。在这项研究中，有68例外展过强型外斜视的患者，行对称性双侧外直肌后退术，其中55例（80%）结果满意。虽然这些患者没有与其他行同侧退缩术的患者相比，但双侧手术的高成功率使这种手术方式可有效的解决外展过强型的外斜视[33].对于外斜角度在15——25 PD之间的患者，单侧外直肌后退是一种有效的术式。若患者单眼弱视，视力低于20/50,可考虑在弱视眼行单眼的退缩术，而避免在好眼上手术。应当注意在侧转存在非共同性（水平侧转注视时外斜角度减小）的患者中，术后易出现过矫。在这些患者中，不应再行常规量的外直肌后退，而应减小手术量。
3.过矫、复发的处理：间歇性外斜视术后眼位仍有向外漂移的可能，术后欠矫或复发比过矫更为常见，且随访的时间越长发生的几率越高。因此手术量应以能测到的最大斜视角进行（看远的斜视角度或者遮盖后的斜视角度）[34].Ing等对52例间歇性外斜视儿童行双外直肌后退术并连续随访观察6个月至9年后认为，大部分间歇性外斜视儿童通过手术矫正可获得正位，但是仍有20%的儿童因残余的斜视需要第二次手术。若患者的融合控制良好，轻度的欠矫通常只需观察。若为了取得稳定的双眼视功能可给予底向内三棱镜。如戴镜1年左右还未治愈，则要再次手术。术后早期欠矫的患者预后可能更差，再次手术的几率更高[35].若在术后第1周欠矫度数大于10 PD,则患者很有可能需要二次手术。因此许多学者认为术后早期稍过矫（10——15 PD）是远期效果良好的提示，能有更多的机会获得功能治愈。术后早期的小度数过矫会在6周内逐渐消失[36].但术后持续性过矫可将间歇性外斜视转变为持续性内斜视。这反而会使敏感的患者产生复视、弱视并丧失立体视。若术后出现连续性内斜视并且持续时间超过2——4周，需要部分遮盖或者三棱镜治疗。当配戴三棱镜时需保留小度数的残余内斜视以促进[根据相关法规进行屏蔽]。8周后，若连续性内斜视还存在，并且度数稳定，可能需要进行再次手术。内直肌行肉毒杆菌毒素注射对连续性内斜视也可能是有效的，特别是当患者还存在融合功能时。对于4岁以下的儿童，部分遮盖特别重要，可防止单眼抑制和弱视的出现[37].
4.手术成功率：间歇性外斜视手术干预的结果从1960年就开始被研究，但研究报道的手术成功率相差很大，范围从42%—— 81%.手术成功率与随访时间以及判断手术成功的标准直接相关。有许多文献缺乏术后的长期研究或者在评估手术成功率时没有包含运动或感觉融合指标。手术干预的成功率随着术后随访时间的延长而降低，因此术后应进行长期随访。有两项研究术后随访了至少10年，然而患者数量却较少。Zibrandtsen等回顾研究了25名间歇性外斜视的患者，随访了10年，发现接近50%的患者长期效果良好，有小度数的外隐斜以及可以接受的双眼视功能。但作者没有系统的将手术成功的病例分类，也没有分析导致手术失败的危险因素[38].在2008年，Baker描述了一项30名患者的队列研究，并已随访了20年，但也没有将成功病例分类及分析失败病例的危险因素[39].判定间歇性外斜视手术成功率的标准相差也很大。大多数的学者将眼位在8——10 PD之内定为手术成功的标准[40].但也有一些学者认为应将双眼视功能的数据纳入评定间歇性外斜视手术效果的指标，特别是大多数间歇性外斜视的患者术前有很好的近立体视，术后内斜视可导致立体视的下降[41].Pratt-Johnson及同事阐述了将立体视作为手术成功标准的重要性，他们报道在100位外展过强型间歇性外斜视的患者中，眼位评估有81%的成功率，而只有41010的患者可获得40弧秒的立体视[42].Yildirim等认为成功的手术可以提高远立体视，只要手术时机合理，术后能将立体视提高到60弧秒，甚至更好 [43].因此认为，远立体视恢复程度可以作为间歇性外斜视手术疗效指标。还有学者认为间歇性外斜视患者的控制能力也是另一项评定手术是否成功的重要指标，因为斜视出现的频率对患者来说是一项很重要的自我评定指标，并可以用控制分数来检测。
在间歇性外斜视的研究中，尽管已有许多研究的文献，但大多是回顾性的研究。各项研究之间对疾病严重度的判定指标以及治疗干预标准并不一致，很难有效的对比分析，因此仍然缺乏足够的依据可指导临床医师决定最有效的治疗方式。对于疾病的自然转归，最佳的手术干预时机，最有效的治疗方式以及长期预后等问题仍无一致性的意见。在IOX（T）研究中，也将继续观察间歇性外斜视2年的自然病程，并总结手术和非手术治疗后短期（12个月）和长期（2年）的临床转归。今后还需要进行前瞻性、多中心随机对照的临床研究，以更好的指导间歇性外斜视的治疗。