儿童甲状腺功能亢进症规范诊治 首选药物治疗

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　　▲ 上海复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科 罗飞宏

　　儿童毒性弥漫性甲状腺肿的发病机制

　　和成年患者类似，儿童毒性弥漫性甲状腺肿的产生是遗传和环境因素综合作用的结果，与自身或家族自身免疫性疾病密切相关。

　　通过对自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune thyroiddisease，AITD）的连锁分析发现，涉及毒性弥漫性甲状腺肿发生的基因和关联染色体区域包括6p21 人类白细胞抗原（HLA）区域、细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（CTLA-4），其次在2q36、11p15、18p11、5q23、Xp11 等也发现关联位点，目前还没有发现单一致病位点。

　　AITD 发生的病理基础在于淋巴细胞的广泛浸润以及针多种甲状腺自身抗原（包括促甲状腺激素受体、甲状腺球蛋白、过氧化物酶）的免疫耐受的丧失，激活的T 淋巴细胞入侵甲状腺腺体组织并释放细胞因子，导致B 淋巴细胞功能紊乱、产生自身抗体。毒性弥漫性甲状腺肿的发病机制如下图所示。

　　在毒性弥漫性甲状腺肿患者中主要的抗体是针对促甲状腺素受体抗体（TRAbs）。TRAbs 属于异质性抗体，可以抑制或**甲状腺素的释放，增加滤泡上皮细胞的增殖和血管的生成。

　　临床表现：隐匿不典型

　　儿童毒性弥漫性甲状腺肿症状的出现过程较为隐匿，容易误认为儿童日常生活表现，特别是情绪的波动、不安、疲劳、睡眠障碍、胃纳增加等。学龄期儿童容易被老师、家长误认为多动、上课注意力不集中。

　　青春发育前儿童和发育后的青少年毒性弥漫性甲状腺肿临床表现有何差异，至今还存在着争论。部分专家认为，发育前儿童体重减轻、大便次数增多较常见，青春期则以容易情绪激惹、疲劳、心悸、怕热、震颤、甲状腺弥漫性肿大等较为常见。但也有专家认为，儿童毒性弥漫性甲状腺肿临床表现个体差异大，与年龄无关。

　　通常情况下，儿童毒性弥漫性甲状腺肿发病后症状不典型，常表现为生长加速、骨龄超前和体重减轻，导致诊断的时间较成年患者成倍延迟。

　　资料分析发现，与儿童毒性弥漫性甲状腺肿诊断延迟相一致的是发育前儿童血甲状腺激素增高的程度更明显，但这种甲状腺素水平的过度增高是否是这一年龄期儿童毒性弥漫性甲状腺肿的特点还是诊断延误所致，目前还不清楚。

　　联合检查可助诊断“水落石出”

　　临床观察可见，通常情况下毒性弥漫性甲状腺肿儿童甲状腺指标都非常符合经典型的毒性弥漫性甲状腺肿，表现为甲状腺素（T4、T3、FT4、FT3）的显著增高，促甲状腺素（TSH）的显著抑制。

　　国外有报道认为，T3毒症在发育前儿童较为常见，T3增高的程度与毒性弥漫性甲状腺肿治疗后能否早期缓解有关联。一般情况下，儿童毒性弥漫性甲状腺肿不需要常规进行摄碘率的检查。国外一些专家也认为只有在甲状腺素水平难以明确甲状腺功能亢进症诊断或确系治疗需要的情况下，才进行摄碘率检查。

　　摄碘率的检查对于亚急性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、毒性多发性甲状腺结节、腺瘤辨别帮助较大，但有时在鉴别毒性弥漫性甲状腺肿和桥本氏毒症时较为困难。

　　一般情况下，儿童毒性弥漫性甲状腺肿发病者均需接受超声检查，特别对于触诊存在结节或非对称性甲状腺肿大的患者更应如此；如果存在甲状腺结节，细针穿刺、123I 和99Tc 扫描十分重要。

　　少数情况下，毒性弥漫性甲状腺肿患者或具自主功能的甲状腺结节患者会伴随分化型甲状腺癌（DTC）出现。国外有专家发现毒性弥漫性甲状腺肿伴发的DTC 呈现浸润性的表现，表现为广泛的颈淋巴结浸润转移、肺转移。

　　药物选择：他巴唑为一线用药

　　在过去的50 多年里，抗甲状腺药物的治疗几乎没有太多的变化。通常情况下，儿童毒性弥漫性甲状腺肿患者均采用药物治疗，如患者需要手术或放射碘治疗，则先行药物暂时性治疗。

　　儿童毒性弥漫性甲状腺肿通常选择丙基硫氧嘧啶、他巴唑、卡比马唑中的一种药物进行治疗。丙基硫氧嘧啶发生肝功能损害比例较高，国外报道成年患者中约1/1 万的患者出现严重的肝衰竭，儿童中的比例约为1/2000。鉴于此，美国食品药品管理局（FDA）已经给予丙基硫氧嘧啶治疗儿童毒性弥漫性甲状腺肿黑框警告（black-box warning）。

　　国内外目前儿童毒性弥漫性甲状腺肿可用的一线药物主要是他巴唑（0.1~1.0 mg/kg/d 或15~20mg/m2/d），国外有卡比马唑（carbimazole，0.5~0.7 mg/kg/d) 可作为他巴唑的替代药物。同时，可根据患儿心动过速、肢体震颤的不同程度加用心得安等β受体阻断剂。

　　国外建议用药后4~6 周复查甲状腺功能变化，每2~3 月重复检验1 次。根据笔者临床观察，儿童毒性弥漫性甲状腺肿用药2 月左右多数进入缓解状态，少部分已经出现甲状腺功能减退现象，因此可适当缩短检查间隔，也可更好地保证用药的安全性。

　　他巴唑用药过程中副作用发生的比例约为20%，严重的副作用是粒细胞缺乏症、中性粒细胞减少、血小板减少、Stevens-Johnson综合征、胆汁淤积性黄疸、肝炎等。在他巴唑用药过程中，患者可能出现关节痛，可能与药物、血管炎特别是中性白细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎有关。治疗过程中如果髓过氧化物酶特异性抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）滴度出现升高，通常会导致累积肾脏、呼吸道、眼、关节、胃肠道和脑的血管炎病变，丙基硫氧嘧啶出现MPO-ANCA 的可能性高于他巴唑。

　　延长治疗时间或可提高缓解率

　　尽管很多年来对于获得毒性弥漫性甲状腺肿最大缓解可能性需要的治疗时间和缓解需要采取的措施，但到目前为止还没有一个确切可靠的预测指标。

　　一项对184 名毒性弥漫性甲状腺肿患者药物治疗4 年的观察研究表明，治疗1 年缓解率为10%，治疗2 年为14%，治疗3 年为20%，治疗4 年为23%。另一项对113 名毒性弥漫性甲状腺肿患者的观察发现，10 年治疗缓解率为33%。综合多项报道儿童药物治疗的研究，总体缓解率约为25%~65%，低于成年患者。

　　有研究指出，延长治疗时间可以增加缓解率，每增加2 年治疗时间治疗缓解率增加25%，停药后36%~47%的患者复发。儿童毒性弥漫性甲状腺肿的最合理疗程目前还没有共识，笔者通常采用3~5年的疗程。

　　理论上讲，TRAbs 与毒性弥漫性甲状腺肿的活动性关联最大，但由于TRAbs 抗体的异质性和检测方法的差异性，以TRAbs预测毒性弥漫性甲状腺肿缓解的观察结果并不一致。尽管如此，增高的TRAbs 提示毒性弥漫性甲状腺肿的复发的可能很大。在停止药物治疗之前，测定TRAbs 如果阴性或滴度很低，停药较合理。青春发育前起病的儿童毒性弥漫性甲状腺肿患者，通过合理治疗，发育过程可以是正常的，并且可达到正常成年身高。

　　手术或放射碘治疗：必要而为

　　儿童毒性弥漫性甲状腺肿患者如经过18~24 月的规范药物治疗效果不佳，或药物的毒副作用难以承受，或无法规则服药，即对于难治性、反复发作性甲状腺功能亢进，应考虑手术或放射碘治疗。

　　国外有学者认为，年龄<10 岁者一般不考虑放射治疗，放射治疗可能引起TRAb 突然增高，因此重度突眼或可能怀孕者一般不建议放射碘治疗。国外特别是美国比较倾向131I 的治疗。131I 治疗值得关注的是继发肿瘤的可能性。有研究表明在131I 治疗36 年后，毒性弥漫性甲状腺肿患者生育能力、胎儿先天畸形发生率、肿瘤的发生率并没有高于人群整体的发病率。

　　采用手术治疗的成年毒性弥漫性甲状腺肿患者，甲状腺切除手术急性并发症低钙约40%，出血约2%，喉返神经麻痹约2%。长期并发症甲状旁腺功能减低约1%，喉返神经麻痹约2%。美国的一项研究表明0~6 岁儿童甲状腺手术并发症约22%，7~12 岁并发症约11%，13~17 岁为11%，总体上高于成年甲状腺手术患者。

　　——引之《医师报》