慢性乙型肝炎的治疗进展

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替诺福韦酯(TDF)

　　1．治疗NA初治患者

　　欧洲19个临床中心对TDF有效性和安全性进行评估。该研究纳入302例NA初治CHB患者[除外入免疫缺陷病毒(HIV)感染者]，平均随访期为21个月，主要观察指标为乙肝病毒(HBV) DNA水平及安全性指标（重点肾功能指标）。

　　患者平均55岁，男性占74%，基线HBV DNA载量的中位数为5.9log1o copies/ml，79%为乙肝e抗原(HBeAg)阴性。

　　在治疗24、48、72周肘，病毒学应答率分别为66%、84%和89%；12周时的原发性无应答率为2.5%；48周时，低、中、高病毒载量患者的HBV DNA检测不到率分别为100%、90%和65%;48周时的部分病毒学应答率为15%，病毒学突破率为2%。

　　患者血肌酐从0.90mg/dl升至0.95 mg/dl。在基线和随访时，约1%的患者血磷<2.0 mg/dl。3.3%的患者因发生肾脏毒性反应或其他不良反应，TDF剂量减小或停药。大多数患者肾功能无明显受损表现。

　　2 . 治疗NA经治耐药患者

　　意大利一项多中心研究纳入85例经阿德福韦酯(ADV)与拉米夫定(LAM)联合治疗48周后HBV DNA仍>10-3 copies/ml的CHB患者。患者均改为TDF(300 mg/d)治疗，其中TDF单药治疗13例，TDF联合LAM治疗72例。

　　入组时，患者平均54.8岁，35例(41.2%) HBeAgD8性。之前ADV治疗的平均疗程为29.2个月。入组时HBV DNA平均为5.7 logioc叩ies/ml，95.8%的患者有耐药变异(46.5%对ADV耐药，56.3%对LAM耐药）。

　　在治疗24、48和96周时，HBV DNA不可测率分别为49%、65%和83%，病毒学应答与基线HBeAg状况及ADV耐药无关。

　　3．对肾功能的影响

　　法国学者分析了3项全球随机研究中采用TDF治疗CHB时对肾功能的影响，426例初治患者在接受TDF治疗144周后，肾功能受影响者很少，不到1.6%的患者肌酐升高>0.5 mg/dl，无患者肾小球滤过率<50 ml/(min.173㎡) 。

　　肝内cccDNA

　　1．不同种类NA治疗对cccDNA水平的影响

　　中国香港学者报告，在HBeAg阳性患者中，疗程为1年的强效抗病毒药物（恩替卡韦及替比夫定）治疗与LAM或ADV治疗相比，在血清HBV DNA下降方面，前者较后者疗效更好。但在HBeAg阴性患者中，则无明显差别。在所有患者中，无论接受哪种药物治疗，患者肝内总HBV DNA及闭合环状DNA (cccDNA)水平的下降幅度均无显著差异。

　　2．cccDNA与免疫细胞

　　我国内地学者报告，8例HBeAg阳性CHB患者用ADV治疗48周，基线和治疗12周时分别进行肝活检，分析肝内HBV DNA和cccDNA，同时測定CD4+、CD8+T细胞的表达。

　　结果显示，48周时，有3例患者HBeAg消失；12周时，患者肝内总HBV DNA和cccDNA分别下降1.52 log10 copies/ml和1.92 log10 copies/ml; 98%的肝内HBV DNA清除发生在抗病毒治疗早期。

　　HBeAg消失患者其基线和抗病毒治疗12周的肝内HBV DNA及cccDNA均较低，这些患者的肝内CD8+T细胞和自然杀伤(NK)细胞数量在治疗后明显增加。提示肝内CD8+T细胞和NK细胞数量增加与抗病毒治疗早期cccDNA水平较低有关，这可促进抗病毒免疫的曲乏复和HBeAg消失。