抗肿瘤新希望：靶向治疗

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回顾30年抗肿瘤药物发展史，分子靶向治疗的迅速发展使其成为了继手术、化疗、放疗后的一大新兴肿瘤治疗方法。自1997年首个靶向治疗药物获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市以来，其已经迅速发展，成为应用于多种肿瘤治疗的新***。本文以我国高发的部分癌种为例，看分子靶向治疗带来的抗击肿瘤希望。
■白血病费城染色体开启靶向治疗之门
早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML的标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。
第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML，2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗CML。
■肺癌从EGFR到VEGF、ALK
1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。
以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。
2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。
■乳腺癌HER2阳性患者的靶向治疗获益
以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。
2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）是一类新药，显示用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。
■结直肠癌晚期结直肠癌患者的治疗选择
2004年，FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF，后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。
此外，FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗（panitumumab）、于2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。
■肝癌多分子通路异常，艰难中突破
肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。