从病例看老年mCRC患者的治疗选择

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为了推动广大临床医师分享结直肠癌诊疗经验，提高结直肠癌多学科规范化综合治疗水平，由中国临床肿瘤学会(CSCO)主办的“三国演‘医’之群英会――2013晚期结直肠癌病例征集赛”在全国范围内开展。在历经超过2个月的时间中，共收集病例达50多份，内容涵盖贝伐珠单抗治疗各类晚期结直肠癌的病例。现将其中精选的典型病例展示如下，以期对您的临床实践有所启发。

        病史简介

        患者男，79岁，卡氏预后评分(KPS)70分，因“右上腹不适伴乏力半年，直肠癌术后4个月余，右上腹不适伴疼痛2周余”于2012年11月14日入我科。

        半年前(2012年6月)，患者出现右上腹痛痛不适伴乏力，在外院行腹部平片(2012年6月8日)示：低位肠梗阻，结肠肠管内片状高密度影，降结肠及直肠分别可见狭窄段。腹部增强CT示：肝右叶多发环形强化影，较大者约3.5×3.5cm，伴病灶内出血可能，考虑转移瘤可能。结肠镜检查示：直肠黏膜覆有血性黏膜，距**口20cm，肠腔外压性狭窄，内镜不能通过。肝穿刺活检病理示：转移性腺癌Ⅱ级。胸部CT示：两肺下叶间质性改变。患者考虑为直肠癌伴肝转移。

        4个月余前(2012年7月)，患者在我院肿瘤外科行直肠癌姑息性切除术，术后病理示：直肠溃疡型腺癌Ⅱ级，侵及肠壁全层，达其外纤维脂肪组织，肠周淋巴结(1/8枚)有癌转移。术后诊断为直肠癌伴肝转移(T4N1M1)。患者术后一直拒绝治疗。

        2周余前(2012年11月)，患者出现右上腹不适伴疼痛，为求进一步诊治入我科。入院血常规、肝肾功能检查基本正常;肿瘤标志物示癌胚抗原(CEA)为1264μg/ml，CA199为24.16U/ml。CT检查(2012年11月16日)示：肝脏实质内散在分布大小不等的双期扫描病灶不规则异常强化病灶，较大者约7.3×4.5cm(图1)。KRAS基因检测为野生型。

        患者既往无高血压病史、无消化道溃疡病史。

        入院诊断：直肠癌伴肝转移癌，直肠癌姑息性切除术后，KRAS野生型。

        治疗经过

        入我科后，患者自2012年11月16日起接受了5-氟尿嘧啶(5-FU)/亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI方案)联合贝伐珠单抗5mg/kg q2w治疗。治疗6个周期后复查CT示(2013年2月26日)：双期肝实质内可见多发花环样高密度影，较大者约3.2×2.5cm(图2)，疗效评价为部分缓解(PR)。继续治疗至第12个周期后复查CT示(2013年7月9日)，双期肝实质内可见多发花环样高密度影，较大者约2.7×2.2cm(图3)，疗效评价为PR。在一线治疗期间，患者生物标志物CEA和CA199持续下降。该例患者经过12个周期FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗治疗后，达到PR。一线治疗期间，患者出现了1级消化道反应和2级骨髓抑制，给予对症支持治疗后好转，未出现与贝伐珠单抗治疗相关的不良反应。患者此后随访复查。

        一线治疗后，自2013年8月12日起，患者接受了贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w维持治疗，一直持续至2013年10月5日(共3周期)。维持治疗后(2013年10月31日)复查CT示：肝脏大小形态正常，叶尖比例协调，肝内呈环形、不规则、不均匀强化灶，较大者约3.0×2.5cm(图4)，疗效评价为PR。目前患者情况较好，正常生活，KPS评分90，食欲及大小便正常。

        诊疗体会

        结直肠癌(CRC)是一种老年性疾病，其发病风险随年龄增高而增加。在全世界范围内，几乎50%以上的CRC在70岁以上发病。在中国，既往资料报道一直认为CRC患者发病年龄比欧美国家提前12~18年，但近年的统计数据表明我国CRC有老年化趋向，男女发病高峰年龄大约出现在70岁以后。老年CRC患者因脏器功能减退、体力状况欠佳、多数合并高血压、糖尿病等疾病，再加上常被排除在大型随机对照临床研究之外，临床上治疗方案的选择面临巨大挑战。

        化疗药物选择对于以5-FU为基础的化疗，有研究数据支持其可用于治疗老年转移性结直肠癌(mCRC)患者，显示较安慰剂可改善缓解率(RR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，但这些数据多来自Ⅱ期研究或亚组分析汇总。对于卡培他滨，由于其药代动力学不同于5-FU，受肾功能影响，另老年患者因身体机能下降使肾小球率滤过率(GFR)和肌酐清除率降低，因而老年患者使用时应密切监测肾功能。对于5-FU/亚叶酸钙+奥沙利铂(FOL**方案)，目前尚无数据显示需根据年龄进行初始剂量调整，但当患者GFR严重降低时，奥沙利铂的剂量需适当降低。对于以奥沙利铂为基础的化疗，研究显示老年患者的疗效与总体人群相似，但需注意神经毒性的发生，尤其是对伴发糖尿病的患者。对于以伊立替康为基础的化疗，由于腹泻和骨髓抑制是其常见不良反应，有研究建议老年患者要使用较低的伊立替康起始剂量。

        靶向药物选择目前，在我国上市应用的靶向药物主要包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗，其中贝伐珠单抗联合一线化疗使老年mCRC患者获益得到了大量研究结果证实。

        针对Ⅳ期BEAT研究、BRiTE研究及Ⅲ期AGITG MAX研究等不同年龄亚组的分层分析显示，各年龄段的mCRC患者均能从贝伐珠单抗联合化疗中获益。包括4项随机临床研究(AVF2107g、AVF2191g、E3200和NO16966)的汇总分析显示，贝伐珠单抗联合化疗对65岁以上患者的PFS和OS改善与65岁以下者相当，安全性和耐受性数据也显示老年患者与年轻患者相似。鉴于上述结果来自于亚组分析，提供的临床意义可能有限，首项针对贝伐珠单抗治疗老年mCRC患者的全球Ⅲ期AVEX研究应运而生，并在2013年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤***(ASCO GI)上公布了数据。

        AVEX研究共入组280例年龄≥70岁的初治mCRC患者，随机分为卡培他滨组或贝伐珠单抗联合卡培他滨组。结果显示，与单药组相比，联合贝伐珠单抗组的中位PFS明显延长(9.1个月对5.1个月，P<0.001)，疾病进展风险降低47%(HR=0.53)。亚组分析显示，患者无论性别、年龄、基线PS评分、既往辅助治疗、仅肝转移、手术切除、原发疾病部位如何，均可从联合贝伐珠单抗治疗中PFS获益(图5)。此外，联合贝伐珠单抗组的ORR(19.3%对10%，P=0.042)和疾病控制率(DCR，74.3%对57.9%，P=0.005)也明显更高。联合贝伐珠单抗组的中位OS为20.7个月，较单药组的16.8个月更长，但无统计学差异(P=0.182)。在安全性方面，联合贝伐珠单抗组任何级别不良事件(AE，95.5%对95.6%)、严重AE(30.6%对32.4%)、≥3级AE(59%对44.1%)及化疗相关毒性反应等与单药组无明显差异;另外，≥3级的高血压、蛋白尿、动/静脉血栓事件等贝伐珠单抗相关AE少见，未观察到出血、消化道穿孔等。作为全球首项在老年mCRC患者中应用分子靶向药物的前瞻性Ⅲ期临床研究，AVEX研究结果具有重要实践价值，提示贝伐珠单抗联合卡培他滨可作为老年mCRC患者有效且耐受良好的治疗选择。

        该患者79岁，PS尚可，诊断直肠癌伴肝转移明确，已行直肠癌姑息性切除术。对于这样一例老年mCRC患者，根据循证证据并结合患者情况，选择FOLFIRI方案联合贝伐珠单抗一线治疗是可行的。患者经12个周期一线治疗后，疗效达PR，治疗过程中出现了1级消化道反应和2级骨髓抑制，对症支持治疗后好转;随后患者接受了贝伐珠单抗维持治疗，目前仍无进展生存。需注意的是，老年患者存在明显异质性，部分很健康，部分又极其虚弱，而老年患者的身体状态对治疗决策及疗效有重要影响。因此，对于老年患者，不仅要关注年龄，更要关注年龄背后的患者体能状态及合并症等，根据具体情况选择化疗和靶向治疗药物，并注意在治疗过程中密切监测和管理。