儿童间质性肺疾病分类和诊断程序

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儿童间质性肺疾病分类和诊断程序
间质性肺疾病（ILD）是以影像学弥漫性渗出和气体交换障碍为特点的慢性肺疾病，也称为弥漫性肺实质性疾病。来自英国和爱尔兰的数据估计，0~16 岁儿童 ILD 发病率为每百万儿童 3.6 例。德国研究报告，每年每百万儿童有 1.32 例新发 ILD 病例，大多在出生后 1 年内诊断，87%患儿幸存。近年，ILD发病有增加趋势。儿童并非成人缩影，因此 ILD 疾病特点和治疗与成人不尽相同。
分类：不同分类法均包含婴儿特有间质性肺疾病




儿童ILD发病涉及先天性、代谢性和吸入性因素。欧洲呼吸学会特别课题组基于 185 例病例研究，建议分类为：（1）已知原因的弥漫性肺疾病，如吸入因素、过敏性肺泡炎；（2）特发性间质性肺炎，如非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、弥漫性肺泡损伤、婴儿慢性肺泡炎；




（3）其他形式的间质性肺疾病，如淋巴管瘤病、郎格罕氏细胞组织细胞增多症、肺泡蛋白沉着症、结节病、肺含铁血黄素沉着症等；（4）先天性疾病，如脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎、非特异性间质性肺炎和表面活性物质缺乏症。上述研究分类的特点是并非所有病例均需肺活检数据，且特发性肺纤维化的命名仍存在。




2004年，Fan LL等根据2002年美国胸科学会、欧洲呼吸学会提出的新成人分类方法，结合儿科的一些特点和发现 , 将小儿 ILD 分为四类：（1）特发性间质性肺炎；（2）其他间质性肺疾病，如肺泡出血综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、外源性过敏性肺炎、肺泡蛋白沉着症、肺嗜酸细胞浸润、肺淋巴组织疾病、肺泡微石症、肺血管疾病等；




（3）伴肺浸润的系统疾病，如结缔组织病、肿瘤、组织细胞增生症、结节病、神经皮肤综合征、其他先天性代谢紊乱；（4）婴儿特有ILD，如表面活性物质功能遗传性缺陷，肺生长、发育障碍，持续性呼吸增快等。




来自北美的 11 家儿科研究中心，收集了 1999-2004 年 185例弥漫性肺疾病儿童（<2 岁）的肺活检资料。由此提出分类：（1）既往体健患儿发病，如与感染、环境因素有关的过敏性肺炎、吸入综合征、嗜酸细胞性肺炎等；（2）免疫缺陷病患儿发病，如机会感染、与介入治疗相关及原因不明的弥漫性肺泡损伤；




（3）全身性病变相关疾病，如自身免疫性疾病、蓄积性疾病、结节病、郎格罕细胞组织细胞增生症、恶性肿瘤；（4）类似 ILD 疾病，如肺血管异常、先心病、静脉畸形等；（5）婴儿特有 ILD 可分为 4 个亚类（图 1）。

2010 年，欧洲学者根据病因将小儿 ILD 分为：暴露因素相关 ILD，系统疾病相关 ILD，肺泡结构疾病相关 ILD 和婴儿特有 ILD。




2011 年， 美 国 学 者 将 儿童 ILD 分 为：（1） 婴 儿 特有 ILD；（2）原发于肺部的ILD，包括特发性间质性肺炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉着症、肺泡微石症等；（3）伴肺浸润的系统疾病；（4）已知原因的ILD，如蓄积病、吸入综合征、感染后闭塞性细支气管炎、药物诱发肺疾病、过敏性肺炎等。




虽然分类不尽相同，但均包括了婴儿特有间质性肺疾病，如表面活性物质功能障碍、神经内分泌细胞增生、肺间质糖原累积症。




表型：遗传因素致病常见特征




儿童ILD领域的一项重要进展是发现先天表面活性物质代谢异常，包括表面活性蛋白B（SP-B）、表面活性蛋白C（SP-C）和 ATP 结 合 盒 转 运 蛋 白 A3（**A3）基因突变。前两者为肺表面活性蛋白成分，**A3为细胞膜表面转运蛋白。




幼儿肺活检组织病理证实，先天性肺泡蛋白沉着症、婴儿慢性肺泡炎、脱屑性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎与这些基因异常有关。




SP-B 缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，多数患儿出生6 个月内死亡，病理表现通常为肺泡蛋白沉着症或脱屑性间质性肺炎。**A3 基因突变临床表现可类似于SP-B缺乏症，病理特征为肺泡蛋白沉积症或脱屑性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎。




SP-C 基因突变为常染色体显性遗传，临床表现多样，可引起婴儿、儿童甚至成年急、慢性肺部疾病，病理表现为婴儿慢性肺泡炎。




前文提及北美11家医院的185例患儿中有7例发病与SP-C基因突变有关，6 例与 **A3基因突变有关。




诊断：多管齐下 顾全形态、功能和病因




ILD诊断包括完整病史采集、症状、体征、无创检查和有创检查，其中肺活检是诊断ILD 的“金标准”，也是分类和分型依据。




美国儿童ILD协作组及欧洲呼吸学会特别课题组提出 “儿童 ILD 综合征”这一定义，即在肺疾病原因未知的前提下，至少满足以下 4 条标准中的 3 条即可诊断：（1）呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；（2）体征，如静息时气促、啰音、杵状指/趾、生长发育迟缓、呼吸衰竭；（3）低氧血症；（4）胸部 X 线或CT 提示弥漫性异常。




ILD诊断首先需确定疾病是否为感染性，病变局限于肺部还是多系统；然后先进行非侵入性检查，如检测人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、Epstein-Barr 病毒等指标；可结合血清免疫学检查诊断结缔组织病、血管炎、原发性免疫缺陷病。




在诊断小儿 ILD 时，一定要先详细询问病史，如是否吸入有害气体、大量吸入真菌孢子等环境因素以确定继发性因素。




若非侵入性检查不能明确病因和病理类型，可进一步行侵入性检查确诊，如获取支气管肺泡灌洗液、肺组织病理检查。




另外，可选择血气分析、肺功能、超声心动图以了解病情轻重，如有无低氧血症、肺动脉高压。文献报道，肺动脉高压是预测死亡风险的较佳指标。儿童还要注意吸入因素如 24 h食管下端 pH 监测。




非侵入性检查




影像学检查  




胸部 X 线为最常用的影像学检查之一，主要表现为弥漫性网点状阴影或磨玻璃样影。肺部 X 线无异常或无特征性发现者，可行 CT 或高分辨率 CT。高分辨率 CT 可发现诊断 ILD 的一些特征性表现，如磨玻璃样影、网状影、实变影，可显示肺间隔增厚。高分辨率 CT 还可确定病变范围，指导肺活检部位和方法选择。婴幼儿配合度差，可行薄层 CT，也能明确显示肺结构异常。




基因筛查   




表面活性物质 蛋 白（SP-B、SP-C） 和**A3 基因突变测序研究，可确定基因突变对儿童 ILD 的作用。




侵入性检查




侵入性检查可分为非外科性和外科性肺活检。前者包括支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、经皮肺活检，后者包括电视胸腔镜手术和开胸肺活检。




支气管肺泡灌洗液   




属于液体肺活检，可从中找到含铁血黄素细胞确诊肺泡出血。液体呈乳白色，过碘酸雪夫氏染色阳性，有助于诊断肺泡蛋白沉着症。其中 CD1α>5% 可协助诊断郎格罕细胞组织细胞增生症。




细胞分析对诊断有帮助，过敏性肺泡炎主要为 CD8 增加，结节病表现为 CD4 增加。另外，检测细菌、真菌、病毒可协助病原诊断。




肺活检  




肺活检为确诊依据，经皮肺穿刺或经纤维支气管镜肺活检取材均不理想，开胸或经胸腔镜肺活检标本充足，开胸肺活检因创面大故儿科很少采用。




胸腔镜肺活检不仅创面小、无并发症，且能取到理想的肺组织，在儿科应用较多。肺活检不仅可为原因不明 ILD 提供确诊依据，还可为特发性间质性肺炎明确病理分型。但需要外科和呼吸科医生合作，根据肺高分辨率 CT 选取活检部位。通过对肺组织病理检测 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒和腺病毒核酸，还可进一步寻找感染原因。




结语




儿童 ILD 诊治过程中，医生首先应从临床症状、体征和影像学资料判断是否为 ILD；再根据病原学检测、血清学免疫指标检测以及环境因素等，判断到底是继发性还是已知原因 ILD。如考虑为特发性 ILD，需进一步进行表面活性物质蛋白（SP-B、SP-C）和 **A3 基因突变测序研究，甚至通过侵入性检查确诊或厘清病理分型。