降糖药物开发：瞄准糖皮质激素通路

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降糖药物开发：瞄准糖皮质激素通路

临床科研
作者:
张磊
董砚虎 来源:国际糖尿病

内容概要：糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢、免疫抑制等作用。体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。各种原因均可引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇，即Cushing综合征，可表现出满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、高血糖和骨质疏松等。

　　 张磊 董砚虎

　　青岛内分泌糖尿病医院

　　青岛内分泌代谢病研究院

　　糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢、免疫抑制等作用。体内糖皮质激素的分泌主要受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节。各种原因均可引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇，即Cushing综合征，可表现出满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、高血糖和骨质疏松等。

　　一、糖皮质激素在糖尿病发病中的作用

　　从临床表现来看，Cushing综合征与2型糖尿病有着诸多相似之处。二者均有中心性肥胖，均易合并高血压、脂代谢紊乱等。因此，有学者提出，Cushing综合征≈2型糖尿病+代谢综合征。同时，糖皮质激素对体内糖代谢有一定影响，主要表现为促进肝糖原异生，减慢葡萄糖的分解，利用丙酮酸和乳酸等在肝、肾再合成葡萄糖，增加血糖来源，并抑制外周组织对葡萄糖的利用，加重胰岛素抵抗，使血糖升高。

　　二、糖皮质激素活性的调控与糖尿病

　　细胞内糖皮质激素水平主要受1型11-β羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD1）的活性调控。在人类，当11β-HSD1表达上调时，可将未活化的糖皮质激素转化为有生物活性的皮质醇。国外学者利用分子生物学技术建立了肝脏11β-HSD1基因敲除的小鼠模型，通过研究发现，这种小鼠体内皮质醇产生明显减少，能够对抗高脂饮食诱导的血糖升高及体重增加。在肥胖或糖尿病啮齿类动物模型的胰岛β细胞中，也表现出11β-HSD1活性升高，可能会抑制胰岛素分泌。因此，11β-HSD1活性抑制剂可以阻断皮质醇对糖代谢的不良影响，可能是治疗糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢性疾病的一个新靶点。

　　三、11β-HSD1与糖代谢

　　4-金刚脘基-1-甲酰胺化合物（KR-67183）作为一种选择性11β-HSD1抑制剂，呈浓度依赖性地抑制人和小鼠细胞11β-HSD1的活性。在一项对饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠的研究中，给予KR-67183口服（50mg/Kg/日，连续28天）后可观察到小鼠血糖显著降低，胰岛素敏感性升高，同时观察到小鼠肝脏和脂肪细胞11β-HSD1活性下降。中药成分大黄素（Emodin）也是一种选择性11β-HSD1抑制剂。体外实验证明，在3T3-L1脂肪细胞中，大黄素呈浓度和时间依赖性地抑制11β-HSD1活性（治疗1小时、24小时后大黄素的半抑制浓度分别为7.237及4.204iμmol/L），能够部分恢复胰岛素**的葡萄糖摄取功能受损，增加脂联素分泌。在肥胖自发突变的纯合子（ob/ob）小鼠中，长期应用大黄素能够降低肠系膜脂肪组织11β-HSD1活性，改善空腹及餐后血糖水平。近期的研究表明，水杨酸盐类能够改善血糖控制，这与其对11β-HSD1的抑制作用密切相关。在一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，Nixon等学者给予16名健康男性为期两周的双水杨酸酯（1g/8h）治疗，能够显著降低皮下脂肪组织11β-HSD1mRNA表达。动物和***表明，肝脏和脂肪细胞内11β-HSD1活性降低可能与胰岛素敏感性增加、降低血糖有关。其他11β-HSD1抑制剂包括苯并呋喃等也具有类似的作用。

　　INCB13739是一种可口服的选择性11β-HSD1抑制剂，在一项随机、对照、双盲的临床试验中，302名单用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者（基线HbA1c8.3%）加用安慰剂或不同剂量的INCB13739治疗12周（5、15、50、100或200mg/日）。与安慰剂组相比，200mg

INCB13739组HbA1c下降0.6%，空腹血糖下降1.3mmol/L，HOMA-IR下降24%。促肾上腺皮质激素水平呈剂量依赖性升高，但均在正常参考值范围内，且为可逆性。基础血浆皮质醇、男性睾酮、女性游离雄激素水平没有显著变化，提示11β-HSD1抑制剂在糖尿病治疗中的有效性和安全性。

　　四、11β-HSD1与脂代谢

　　胃肠道分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP）激素能够抑制3T3-L1脂肪细胞11β-HSD1促进子活性，降低11β-HSD1表达。GIP介导的游离脂肪酸释放减少可能与11β-HSD1活性下降有关。动物实验证明，反义寡核苷酸（ASO）具有11β-HSD1抑制作用。在高热量饮食喂养的C57BL/6J小鼠中应用ASO，一方面能够对抗高热量饮食诱导的肥胖，这可能与ASO减少附睾、肠系膜及皮下白色脂肪组织体积、激活棕色脂肪组织从而增加能量消耗有关；另一方面能够对抗血糖升高及胰岛素抵抗，这与白色脂肪组织巨噬细胞趋化减少、胰岛素信号增强有关。

　　五、展望

　　越来越多的动物和***均证明11β-HSD1过度表达与糖、脂代谢及肥胖有关。这为糖尿病、肥胖及代谢综合征的治疗开辟了一条全新的途径—选择性地抑制11β-HSD1活性或许能够发挥调节血糖、改善胰岛素抵抗、对抗肥胖的作用。现有的药物中噻唑脘二酮类、水杨酸类及贝特类均能表现出11β-HSD1活性抑制特性；此外，也有一些新的化合物或制剂正在研发，如BVT2733、INCB-13739、MK-0916及MK-0736等。初步的研究结果也已经显示出这些药物对血糖、血脂、体重及脂联素水平的调节作用。相信在不远的将来，该类药物能够丰富糖尿病、肥胖及代谢综合征的临床治疗选择。