中美科学家取得重大医学进展 血清素新药副作用将大大降低

波*

　　人为何会一见钟情？又会冲冠一怒？这都与我们体内的血清素有关。3月22日，美国《科学》杂志在线连载了两篇来自中科院上海药物所的论文，他们与美国合作者一起，成功解析了血清素受体1B和2B两个亚型的晶体结构，突破了长期以来的研究困境，揭开了血清素“受体家族”神秘面纱的一角。
　　血清素的学名叫五羟色胺，是人体中最重要的一种神经递质与激素。在中枢神经系统中，它控制着认知、学习、感情、情绪等脑神经活动；在外周神经系统中，它又控制着生殖、代谢、血管收缩、骨骼发育等生理功能。连胃口好不好、睡眠沉不沉也与它有关。临床上，它可以用来治疗偏头痛、肥胖症等疾病，还能抗精神分裂症、抗呕吐等。
　　血清素何以如此神通广大？其中一个重要原因是在人体细胞上，分布着许多不同的五羟色胺受体。如果把血清素比作钥匙，它的受体比作锁，血清素就是一把能开很多把锁的钥匙，在不同区域打开某些特定的锁，就能发挥特定的功能。
　　课题主要负责人、中科院上海药物所研究员徐华强介绍，在人体[根据相关法规进行屏蔽]有14种不同的五羟色胺受体——可惜的是，科学家还不清楚它们的结构，所以目前临床上的药物只能笼统地改变“钥匙”的多少，而无法根据病情，直接打开特定的“锁”，故而这些药物的副作用往往很大。
　　结构生物学的发展，为这一现状带来了转机。徐华强告诉记者，这14种受体中，有13种属于G蛋白偶联受体，解析结构十分困难——它们在细胞膜上如走针线一般，来回穿越7次，非常柔软且不稳定。美国斯克里普斯研究所的雷蒙德·斯蒂文斯花了17年，找到了让这种受体结晶的办法——只要得到结晶，科学家就能解析出受体的结构。
　　一年前，这两位科学家联手，开始共同攻关。六个月后，他们第一次看到了五羟色胺受体的真实模样：1B好像一个完全张开的口袋，而2B则如一只半开的袋子。在得到结构后，课题组还与北卡罗纳大学合作，详细揭示了五羟色胺受体亚型的信号传导特异性。
　　这让药物所副所长、药物发现与设计中心主任蒋华良研究员很兴奋，他的课题组利用计算生物学手段，对五羟色胺受体系统的配体识别机制进行了系统的研究归纳，深入阐述了五羟色胺受体-配体结合的分子机制。蒋华良说：“知道了它们的结构，就能通过计算机模拟，筛选、设计出新的候选药物，造只能开启一把‘锁’的‘钥匙’了！这将使新药的副作用大大降低，对精神分裂症、偏头痛、肥胖症、心脏病等重要疾病的药物研发，具有重要的指导价值。”
　　“这是我们这个领域期待已久的重大进展。”美国德克萨斯州医科大学药理学和毒理学系教授凯瑟琳·坎宁安在接受媒体采访时说，“这是个特别重要的发现，因为它为我们理解这些受体如何工作、如何设计出针对特定受体亚型的药物，提供了重要见解。”
　　“这仅仅是一个开端。”徐华强强调，血清素的“受体家族”还有12个等待结构解析，而G蛋白偶联受体家族中，更有多达96%的成员尚待研发。今天的成果将对我国以G蛋白偶联受体为靶点的药物研发，产生重要影响。

波*

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