化学药申报资料案例分析

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　　一、原料药：

　　（一）合成工艺：本品的合成方法主要有两类：一是主环的醛基与脂肪族侧链的有机磷衍生物通过Wittig反应连接起来；二是主环的有机磷衍生物与脂肪族侧链的醛基通过Wittig反应连接。申报资料中应该对此两类反应的主要特点进行介绍。

　　参照文献设计其他反应的合成路线，具体共5步，具体路线为：以XX为起始原料，与手性侧链经Wittig反应相连，连接产物用XX保护基，再选用立体选择性的还原试剂经还原反应得到光学纯的产品（HPLC法测非对映异构体纯度98.6% ），水解得到钠盐，再经钙离子交换得到（（3R,  SS）终产品。样品精制方法：乙睛/水重结晶。申报资料要对以上的过程进行详细的描述。每一部的时间，催化剂，所使用的溶剂，反应条件等。并详细阐述采用熔点、TLC法等对中间体进行质控的过程和方法。要说明关键手性合成步骤无有效中间体质控手段，手性侧链和主环由何处提供。

　　由于侧链的光学纯度是控制本品光学纯度的关键，对产品质量有重大影响，要交待其合成工艺，有关物质，异构体，残留有机溶剂，并制定严格内控质量标准。

　　合成中使用的二类以上有机溶剂为四氢吠喃、二氯甲烷、乙睛、甲醇、三类有机溶剂为**、乙醇、乙酸乙醋。后三步反应使用的二类以上有机溶剂为四氢吠喃、甲醇。需要交待提供了三废处理方案。

　　申报资料中交待按上述工艺生产的共约XXg该产品。省药监局对研制现场及原始纪录进行考核，记录是否完整，研制单位是否具备研制条件，要附上省药监局的考核意见。

　　（二）结构确证

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2013-3-1 20:34 上传

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