社区获得性肺炎的抗菌药物治疗方案解读

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社区获得性肺炎的抗菌药物治疗方案解读
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科 胡成平  顾其华

社区获得性肺炎(Community Acquired Pneumonia，CAP)是指在医院以外发生的肺实质感染性炎症，包括在医院以外获得感染而在入院后发病的肺炎。CAP 的治疗原则包括：抗感染治疗，防止或兼治合并症，以及支持对症治疗等。其中，CAP 治疗中心环节是抗菌药物治疗。

一、CAP 可选用的抗菌药物

1. 青霉素类
青霉素类是一类化学结构中含有β-内酰胺结构的抗菌药物，这一类抗菌药物的其同特点是干扰细菌细胞壁的合成，对人体的毒性很低，治疗剂量的青霉素对人体细胞几无影响。青霉素是发明最早的抗菌药物，目前通常将青霉素类按其抗菌谱分四类：(1) 天然青霉素如青霉素G，抗菌谱广，可作用于多数革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、以及部分革兰氏阴性杆菌如嗜血杆菌属等。(2) 氨基青霉素类如氨苄西林、阿莫西林等，主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性菌以及部分革兰氏阴性杆菌，对大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌属和流感杆菌等常有效。(3) 抗葡萄球菌青霉素类如苯唑西林、氟氯西林、甲氧西林、萘夫西林等，对产β-内酰胺酶葡萄球菌属具有抗菌作用。(4) 抗假单胞菌青霉素类如美洛西林、哌拉西林等，对包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性。

2. 头孢菌素类
头孢类是继青霉素类之后发明一类广谱半合成抗菌药物，化学结构中亦含有β-内酰胺结构。头孢类目前已发展到第四代，抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。第二代头孢菌素的抗菌谱比一代头孢菌素广，对革兰阳性菌的作用与第一代头孢菌素大致相当，而对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢菌素广，抗菌作用也强，对肝肾的毒性较小。可用于病原菌不太明确，不能肯定是革兰阳性菌感染或革兰阴性菌感染，以及混合感染情况。第三代头孢菌素主要是对革兰阴性菌有很强的杀菌用。部分头孢菌素对绿脓杆菌等抵抗力很强的细菌也有强大的杀菌力，但对革兰阳性菌的作用却不如第一代和第二代头孢菌素。与第三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。

3. 喹诺酮类
喹诺酮类是一类合成抗菌药物。是指含有4-喹诺酮类母核的合成抗菌药物，属于静止期杀菌剂，以细菌的DNA 为靶点。作用于细菌的 DNA回旋酶。喹诺酮类的特点是抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、口服吸收较好、与其他常用抗菌药无交叉耐药性。按问世先后可分为四代：第一代如萘啶酸等；第二代如吡哌酸等；第三代主要为氟喹诺酮类如诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等；第四代，如莫西沙星(Moxifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)等。目前第一代喹诺酮类因吸收差、毒性大、抗菌作用差，已被淘汰。第二代喹诺酮类主要用于革兰阴性菌引起的泌尿道和消化道感染。第三代、第四代喹诺酮类是目前临床上用于治疗社区获得性肺炎的常用药物。第三代喹诺酮对大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、等具有很强的抗菌作用，对衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌亦有效。第四代喹诺酮的抗菌谱进一步扩大，对部分厌氧菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有明显抗菌后效应。

4. 大环内酯类
大环内酯类抗菌药物是一类具有12-16 碳内酯环共同化学结构的抗菌药物，多为碱性亲脂性化合物。这一类药物包括红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、柱晶白霉素等。以及新型大环内酯类阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。以往的大环内酯用于治疗诸如呼吸道感染及软组织感染等细菌感染，其抗菌范围较青霉素稍广，但是对骨骼及牙齿个影响较大。新型大环内酯类抗菌药物对革兰氏阳性菌抑制活性较高，对流感嗜血杆菌、肺炎支原体、分枝杆菌、部分立克次氏体、或肺炎衣原体等的抗菌活性增强。

5. 氨基糖苷类
氨基糖苷类抗菌药物是结构中含有氨基糖分子和非糖部分的苷元的一类抗菌药物，共同特点是水溶性好，性质稳定。常用的氨基糖苷类抗菌药物有链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉、阿米卡星、奈替米星等。抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质的合成。这一类抗菌药物对静止期细菌的杀灭作用较强，是静止期杀菌剂。其抗菌谱主要是革兰氏阴性杆菌，对大肠杆菌、克雷白菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、沙雷菌属、构檬酸杆菌属等均有较强的抗菌作用。有的品种如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。链霉素、卡那霉素、阿米卡星和庆大霉等对结核杆菌等也有抗菌作用。但一般对奈瑟菌属、链球菌属和厌氧菌常无效。

6. 碳青霉烯类
碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺类抗菌药物，对β-内酰胺酶稳定且毒性较低，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类抗菌药物作用方式都是抑制细菌的细胞壁粘肽合成酶。目前已上市的碳青霉烯类有亚胺培南、美罗培南、比阿培南、厄他培南、法罗培南、帕尼培南等。亚胺培南抗菌谱极广，对临床上绝大多数革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。帕尼培南对革兰氏阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强。美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，而对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药，对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的 2-16 倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4 倍。比阿培南的抗菌活性与亚胺培南和美罗培南相似，但对肠道杆菌科的活性强于亚胺培南，对绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强 2 倍。与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。法罗培南口服生物利用度高，是唯一口服给药的碳青霉烯类药物。

7. 其他抗菌药物
其他抗菌药物如糖肽类抗菌药物及噁唑酮类抗菌药物主要用于革兰氏阳性细菌感染，特别是对其他抗菌药物疗效欠佳的社区获得性肺炎。糖肽类抗菌药物在结构上具有高度修饰的七肽骨架，与β-内酰胺类抗菌药物相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。目前临床上应用的糖肽类有万古霉素、去甲万古霉素和20世纪80年代后期上市的***拉宁。***拉宁在抗菌活性、药代特性及安全性方面均优于前两者。所有的糖肽类抗菌药物都对革兰氏阳性细菌有活性，包括耐药葡萄球菌[ 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus ，MRSA) ， 耐甲氧西林表皮葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus Epidermidis，MRSE)等]、JK棒状杆菌、肠球菌、李斯特氏菌、耐药链球菌、梭状芽胞杆菌等致病菌。噁唑酮类抗菌药物是二十世纪八十年代逐步发展起来的一类新型的全合成抗菌药物，目前临床上应用的有利奈唑胺。对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。

二、制定抗菌药物方案的思路

1. 感染的病原菌分析
从循证医学的角度上讲，病原体培养和药物培养应当成为临床选择抗菌药物用药的准确依据。由于时间差，以及体外培养与体内作用效应的不一致性，使得病原菌培养和药物敏感试验只能成为制定抗菌药物治疗方案的参考依据，经验性用药即临床诊断仍然是选择抗菌药物的根据。选用抗菌药物时应根据临床经验初步判断可能的病原菌，一般可以从临床症状，白细胞反应，痰的特性等初步分析可能的感染菌；患病人群对分析感染细菌也有参考意义，如球菌感染在青壮年患者中较常见，革兰阴性杆菌多见于年老体弱患者，支气管扩张症并发肺炎，铜绿假单胞菌是常见病原体，经验性用药应兼顾铜绿假单胞菌感染。

2. 病情评估
疾病的严重程度和危险因素是影响治疗效应和影响患者预后的重要因素。一般来说，年龄 >65 岁，存在基础疾病及相关因素，存在明显的异常体征，以及实验室和影像学异常者均应建议住院治疗。存在下列情形之一者：出现意识障碍者；呼吸频率 >30次/min；PaO2<60mmHg、 PaO2/FiO2<300，需行机械通气治疗； 血压 <90/60mmHg；胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院 48 小时内病变扩大 ≥50%；尿量 <20ml/h，或<80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗常提示重症肺炎，死亡率高，需密切观察，积极救治。

3. 区分不同人群
区分不同感染人群重要意义在于：不同人群 CAP 的感染菌不一样，而且对治疗的反应也不相同。青壮年、无基础疾病患者的常见病原体多为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌。老年人或有基础疾病患者常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。重症患者的常见病原菌常为肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。年龄 >65 岁的老年患者，以及存在基础疾病及相关因素者常易致严重感染和混合感染。

4. 选择单一或联合用药方案
临床上大多数 CAP 患者的治疗，可以选用单一抗菌药物治疗能得有效控制，但如果估计存在一种抗菌药物难以控制的情况时，初始治疗就应考虑联合用药。这些情况包括：(1) 单一抗菌药物不能控制的混合感染；(2) 单一抗菌药物不能控制的严重感染；(3) 联合用药以获得协同效应，例如肾功能不全患者，为了减轻抗菌药物的肾毒性，可以采用较低剂量的两种药物联用；(4) 特殊致病菌感染为了防止细菌耐药，如鲍曼不动杆菌感染等。

5. 抗菌药物的不良反应
很多情况下，可选用的抗菌药物往往不是唯一的，各类的抗菌药物的抗菌谱及不良反应有不同的部分，也有相互重叠的部分。在抗菌作用相近的情况下，选用抗菌药物宜充分考虑抗菌药物的不良反应，尤其是在一些特殊人群中。如有青霉素或头孢类过敏史宜首选其他类抗菌药物，肾功能不全者慎用氨基糖苷类，老年患者、难以鉴别肺炎与肺结核患者、以及有精神症状病史患者不建议首选喹诺酮类抗菌药物等。

6. 疗效评价
初始治疗后 48-72h 应对病情和诊断进行评价。凡症状改善，不一定考虑痰病原学检查结果如何，仍维持原有治疗。如果症状改善显著，可改用同类、或抗菌谱相近、或病原体明确并经药敏试验证明敏感的口服制剂口服给药序贯治疗。初始治疗 72h 后症状无改善或一度改善恢复后又恶化，视为治疗无效，此时需要重新考虑诊断是否正确，抗菌药物是否覆盖致病菌例如是否存在特殊病原体感染，是否出现脓胸或迁徙性病灶的并发症，是否存在影响疗效的宿主因素，是否细菌耐药。进一步明确病原学诊断后再调整治疗方案。总之，在制定 CAP 的抗菌药物初始治疗方案时要权衡利弊，综合考虑。既要做到快速有效的控制感染，又要做到不滥用抗菌药物。总体原则为：可单一用药不采用联合用药，可采用窄谱抗菌药物不采用广谱抗菌药物，可以用低档次抗菌药物不用高档次抗菌药物；选药首先要考虑适应证以保证疗效，疗效相近时，选用毒副作用小的抗菌药物，治疗作用及毒作用相似时，选用经济实用抗菌药物。

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