糖尿病膀胱研究近况（zhuan）

朝*

糖尿病膀胱(diabetic cystopathy, DCP)又称糖尿病神经源性膀胱尿道功能障碍（neuropathic vesicourethral dysfunction of diabetic
NVUDD），DCP作为糖尿病引起的泌尿系统并发症，发病率高，占糖尿病病人的25%～85%，因诱发尿路逆行感染以及肾脏并发症，严重影响患者的生活质量。该病的发病机制、尿动力学改变和治疗正引起人们关注。现将研究近况概述如下：

一 病因学

DCP的具体发病机制尚未完全清楚,认为主要是糖尿病外周神经病变引起。近年的研究表明除了神经源性的病变以外，逼尿肌自身的肌源性功能异常也是DCP的致病机制。

（一） 神经源性损伤

1 Steers等报道，正常对照组38%的大鼠可以检测到脊髓以上的反射被充盈的膀胱所易化，而糖尿病大鼠无一例被易化，并且糖尿病大鼠缺乏脊髓反射。这一反射弧异常引起膀胱排空障碍。

2 糖尿病所致的周围神经损害，有髓纤维及无髓纤维（C纤维及自主神经之节后纤维及后根传导痛觉的传入纤维）均可受累。最初这些表现缺乏可见的感觉传入神经和副交感神经纤维的神经解剖学损害，但仅需4个月的糖尿病病程就会出现进行性轴突萎缩。具体表现在外周神经髓鞘水肿、变性、断裂而脱落；进行性轴突病变，运动终板肿胀；自主神经染色质溶解、胞浆空泡变性、细胞核呈现念珠状或者梭状断裂、空泡变性或者坏死。脊髓及其神经根萎缩或橡皮样变、髓鞘膜及轴突变薄、神经胶质纤维化伴空泡变性、前角细胞萎缩而代之以脂肪组织。骶诱发反应实验证实，**神经也有损害，导致其支配的肌肉功能和勃起功能障碍。

3 Nadelhaft等发现糖尿病时，膀胱传入神经的传导速度明显下降。糖尿病也引起支配膀胱的交感和副交感神经受损，因而提高了膀胱逼尿肌对电**的阈值。这些可能是胆碱能神经退化的早期表现。另外，糖尿病逼尿肌乙酰胆碱释放增高是由于胆碱能神经传递增强所致，其收缩曲线显示乙酰胆碱对逼尿肌的敏感性没有改变。抗胆碱能药物可以加重DCP的发展甚至发生尿潴留和急性肾功能衰竭。

4在糖尿病膀胱病变的发病过程中，神经生长因子（NGF）呈现进行性下降趋势。NGF作为目前发现的最重要的神经营养因子，它对于交感神经元和某些感觉神经元的生长和支持是必需的。

5 在DCP发生、发展中醛糖还原酶通过多羟基化合物途径参与了相应的致病过程。外周神经中含有醛糖还原酶, 该酶通过多羟化合途径将葡萄糖转化为山梨醇。并且此酶活性在血糖升高时增强。患有糖尿病时,醛糖还原酶使得神经内的山梨醇大量蓄积,直接或间接地引起神经损害。

6 有研究者认为糖尿病神经病变是神经微血管发生动脉粥样硬化的结果。此外一些研究结果提示植物神经病变，嘌呤能神经受损，胆碱乙酰转移酶活性下降也是糖尿病膀胱的致病原因。

（二） 肌源性病变

1　动物实验表明DCP早期可见膀胱重量增加，逼尿肌细胞代偿性肥大，间质和胶原成分增多，晚期逼尿肌细胞萎缩、减少甚至消失，仅见大量的胶原及弹性纤维成分，膀胱壁菲薄呈无张力的囊状，最终导致逼尿肌失代偿。

2　Waring研究了链脲佐素（STZ）诱导的糖尿病大鼠在发病8周时膀胱平滑肌对于钙离子的敏感性增加，而细胞内钙离子浓度与对照组比较没有显著性差异。我们的实验结果也显示在发病8周时逼尿肌细胞内游离钙离子浓度无显著变化，而发病24周时细胞内钙离子浓度增高。也有学者研究发现钙离子通道数目并未增加。并且研究发现在细胞外缺钙时，糖尿病大鼠的膀胱体和基底部的收缩反应比对照组增强。

3　Latifpour等在研究8周的糖尿病大鼠的膀胱逼尿肌的δ-肾上腺素能受体和M胆碱能受体时发现，在逼尿肌肌条收缩试验中卡巴胆碱（carbachol）作用增强，证实了糖尿病早期膀胱体部M受体敏感性增加。而Ichiyanagi等在研究5羟色胺（5-HT）对于核嘌呤诱导的高血糖大鼠的逼尿肌反应性改变时认为糖尿病神经源性膀胱收缩功能降低可能伴随有M受体密度减少。有研究表明膀胱颈部α-肾上腺素能受体兴奋性增加也是DCP的发病原因。肾上腺素能受体中，α-肾上腺素能受体主要分布在膀胱底部、膀胱颈部、三角区和近段尿道。受体激活后引起相应部位的收缩。这一改变可以解释DCP排尿困难症状的发生。

4 膀胱肌球蛋白减少、G蛋白及信号传导异常，逼尿肌钠钾-ATP 酶活性降低也与糖尿病膀胱的逼尿肌功能异常有关。

（三） 其他

1 Dahlstrand等的动物实验表明糖尿病大鼠逼尿肌对于P物质的收缩反应较正常对照组增加，表现为去神经性超敏感，对辣椒辣素（capsaicin）的反应降低，神经元的P物质数量和含有P物质的感觉神经数量减少。Kamata等的研究表明糖尿病大鼠对于辣椒辣素的反应几乎消失，而对P物质的反应性显著增高，并且相对P物质引起的收缩而言，其受体的密度明显减少。P物质的直接测定也发现糖尿病患者膀胱中该物质减少或者含有该物质的感觉神经数量减少。

2 氧自由基在DCP发病机制中所起的作用也受到了大家的重视。研究表明在造成糖尿病膀胱功能损伤的过程中氧自由基扮演着重要的角色，提高氧自由基的清除速度有助于改善糖尿病动物的神经血管损害。

3 已经证实蛋白激酶C（PKC）活性增强是糖尿病视网膜病变和神经病变的发病机制。蛋白激酶C对于DCP的形成也起一定的作用。在DCP的发病过程中PKC的活性也呈现增强情况，并且有可能参与膀胱逼尿肌的损伤。

二 临床表现

DCP随着糖尿病病程长短的不同出现不同的临床表现，文献报道，其发病与年龄、性别、病情无关，与糖尿病病程和是否系统治疗有关。也有文献报道显示女性发病率高，50岁以上发病率高。DCP症状多样，主要有以下表现。

（一）排尿量及排尿次数改变： 糖尿病的典型症状是“三多一少”，其中三多就包括多尿，这是高血糖导致渗透性利尿的结果。所以患糖尿病的初期表现为排尿次数增多，单次尿量增加。随着糖尿病病程的延长以及糖尿病膀胱尿道功能障碍的出现，排尿间隔延长，每次排尿量增加甚至单次排尿可以达到1000ml以上。临床上有病人达到4000ML的情况。

（二）排尿困难、残余尿增多、尿潴留以及尿失禁： 糖尿病早期主要以膀胱容量增加为主，往往没有明显的排尿困难。中晚期时，当病情引起逼尿肌收缩功能受损，将会出现排尿困难，尿潴留，残余尿增多，最后还会出现充盈性尿失禁。残余尿与DCP病程呈现直线正相关，而且残余尿的增加在1型和2型糖尿病之间无显著性差异。

（三）上尿路损害： 排尿困难、残余尿增多以及尿意消失对上尿路构成了极大的危害，常会形成全程上尿路扩张，输尿管膀胱入口纤维化。同时可因为存在的糖尿病肾损害而最终出现慢性肾功能不全。

（四）尿道感染：由于糖尿病代谢紊乱、机体免疫力显著降低，加上排尿困难，残余尿增多，尿潴留，尿意消失，使得尿路感染成为晚期病人的突出症状。而且感染容易全身扩散，严重的可以是条件致病菌感染或者是真菌感染，并且顽固性尿道感染是晚期病人的主要死亡原因之一。

三 尿动力学

全面的尿动力检查是对DCP进行客观评价的最主要手段。Menendez研究表明在尿流率、膀胱最大容量、膀胱感觉灵敏度（初尿意的膀胱容量）、膀胱顺应性、最小尿道阻力、逼尿肌收缩力改变等方面,DCP病人至少有一项是不正常的。常见的尿动力学变化主要有：

（一） 膀胱感觉功能障碍
表现为膀胱敏感性降低，即初尿意和最大膀胱容量增大。有些患者还存在温度感觉障碍以及膀胱感觉过敏情况。

（二）逼尿肌收缩力的改变
糖尿病病人逼尿肌收缩力减弱或无反射较为常见，表现为尿流率低，残余尿增多，WF(瓦特因子)降低。Menendez报道，逼尿肌收缩力亢进为10%，逼尿肌收缩力减弱或无反射为18%，逼尿肌收缩力正常为72%。但是当病人的膀胱最大容量超过600ml时，没有发现一例病人存在逼尿肌收缩力亢进。同样，在病人的膀胱最大容量小于350 ml时，没有发现存在逼尿肌收缩力减弱或无反射的病人。

（三）逼尿肌反射性以及和尿道外括约肌协同性改变
Kaplan报道DCP患者中逼尿肌反射亢进者的占55%，逼尿肌无反射的占10%。DCP的肌电图常会发现尿道外括约肌诱发电位潜伏期延长，海绵体肌反射减弱甚至消失，逼尿肌和尿道外括约肌协同性失调。

（四）糖尿病患者除了发现前述异常外，还会出现膀胱顺应性的降低或增高、最小尿道阻力增高等情况。

四 治疗现状

DCP是病程依赖性的慢性并发症，治疗上应该遵循早期诊断，重在预防的原则。总体而言，DCP的治疗目的有三方面：（1）保护肾脏和输尿管；（2）改善排尿症状，避免尿失禁；（3）预防和控制尿路感染。

（一）定时排尿及间歇性清洁导尿
指导并训练患者不论有无尿意都应每隔2～3小时定时排尿一次，养成定时排尿的习惯，排尿时间宜稍长，尽可能排尽尿液。对于大量残余尿有上尿路损害，而药物治疗无效的病人，可以间歇性清洁导尿。

（二）药物治疗

目前DCP的药物治疗大致可分为三个方面：

1改善能量代谢紊乱

1.1尽快控制血糖是DCP的治疗关键。根据不同病情以及并发症，可以采用控制饮食，口服降糖药物以及胰岛素治疗。Saito等在动物实验已证实胰岛素治疗可以抑制神经电**、ATP以及乌拉胆碱所致的膀胱体逼尿肌肌条的收缩反应，能够阻断和逆转糖尿病导致的膀胱损害。

1.2糖尿病代谢紊乱降低了膀胱组织内的ATP的生成，从而影响到了相应的离子泵的功能，导致膀胱功能障碍。补充ATP可能有助于降低Na-K-ATP酶和Ca-Mg-ATP酶等的损害，从而改善或缓解DCP膀胱功能的进一步损伤。

2
减低神经源性损伤

2.1糖尿病代谢紊乱增加了体内的肌醇消耗，使得外周神经中肌醇含量下降，补充肌醇可以防止和逆转糖尿病神经传导速率降低和Na-K-ATP 酶的损害。Hotta等研究发现应用醛糖还原酶抑制剂可以降低己糖醇的含量，增加组织中的肌醇浓度，从而增加Na-K-ATP 酶的活性,改善糖尿病对神经的损伤。

2.2增加胆碱能神经递质活性及作用有利于增强膀胱逼尿肌的收缩力，促进逼尿肌收缩，降低残余尿。抗胆碱酯酶药与胆碱酯酶结合后，使之丧失活性，从而增强胆碱能活性，但是目前的常用药物如卡巴胆碱（氨甲酰甲基胆碱carbachol）、氯贝胆碱(ethanechol，urecholine)、新斯的明、溴吡斯的明等疗效尚不够理想。5羟色胺（5-hydroxytryptamine）能使胆碱能传递变得容易，对于改善高血糖导致的膀胱尿道功能障碍有一定的治疗作用。5-羟色胺受体激动剂通过作用于神经元释放乙酰胆碱并增强胆碱能作用而促进膀胱平滑肌收缩能力恢复，西**利是一种新型5-羟色胺受体激动剂，谢颖光等学者研究发现西**利治疗DCP效果良好。此外，钙离子通道阻滞剂能够有效地阻断非胆碱能递质的传递，增强胆碱能神经递质作用，改善相关症状和病理变化。

2.3降低神经损害和促进神经再生也是治疗DCP的有效措施。弥可保即甲基维生素B12，可以参与物质的甲基转换以及核酸、蛋白质和脂类的代谢，并可以进入神经细胞中促进卵磷脂、核酸、蛋白质的合成，**轴突再生，修复损伤的神经，改善糖尿病神经病变的症状，增加神经传导速度。神经节苷脂能够促进不同类型的自主神经细胞神经突触生长，保护肾上腺能神经并且**神经的再生和预防受损神经的萎缩和退化，加速神经轴突的轴浆运输。William提出神经生长因子的基因治疗或许会成为一种有效的治疗DCP的方法。Chandiramani报道膀胱内灌注辣椒辣素（capsaicin ）对治疗 DCP亦有一定的作用。

（4）α-肾上腺受体阻滞剂对于外周神经源性损害导致的一些相关症状有一定的治疗作用。选择性的α-肾上腺素受体阻滞剂-特拉唑嗪（Terazosin)可以选择性作用于后尿道、膀胱颈、前列腺部的α受体，解除膀胱颈以及前列腺尿道部的痉挛，降低后尿道阻力，减轻DCP的一些相关症状。非选择性的α-肾上腺素受体阻滞剂-苯氧苄胺(Phenoxybenzamine PBZ)也可以阻滞相关受体，减轻相应症状。

2.3 抗感染治疗

糖尿病合并尿路感染是一种严重的并发症，出现膀胱尿道功能障碍时大量残余尿以及慢性尿潴留更易引起感染，特别是在导尿后应当注意应用抗生素防止感染。

3 中医药治疗

近年来国内发表了很多相关的文献，介绍了如艾灸加中药、桂芪汤、温阳利水法等。这些方法都显示了中医药治疗DCP的优势，可能将为本病治疗开辟新的途径。

4手术治疗

膀胱造瘘术是较多应用的手术方法。另外，对于大量残余尿，保守治疗无效时，可以试行经尿道膀胱颈切开，以期降低尿道阻力，解决逼尿肌收缩无力不能有效开放膀胱颈的问题。近年有人提出膀胱减容重建术能明显提高神经源性膀胱尿道功能障碍的排尿效果，但是远期疗效没有定论，对于治疗DCP是否有效尚待研究。

五 展望

近年来，随着尿动力研究的介入， DCP的病程演绎也逐步引起人们的重视。基础研究和临床观察表明早期发现并给予相应治疗有助于控制糖尿病对于下尿路的功能损害，对于该类患者的预后和生活质量的保障有重要意义。随着尿动力学对DCP病因学研究的不断深入，新型特效药物的研制与开发以及治疗手段的不断提高,将有望解除DCP对病人的困扰