钟南山：以支气管哮喘为首发表现的HES

z****2

钟南山：以支气管哮喘为首发表现的HES
广州医学院第一附属医院 郑润辉  广州呼吸疾病研究所 钟南山  

    患者男，20岁。因反复气喘、咳嗽、咳痰4年入院。         
    患者2004年因过敏性鼻炎在当地医院予**治疗。2005年出现气喘、咳嗽、心悸及活动后气促，伴眼睛外突，拟诊支气管哮喘(以下简称哮喘)，予沙美特罗等治疗，症状反复。2007年9月在当地医院行x线检查发现肺部阴影，拟诊肺结核，经规律抗结核治疗效果欠佳。2009年4月出现盗汗，皮肤瘙痒，于7月19日来我院就诊。

      体检：
双侧颈前、腋窝、腹股沟可扪及多个淋巴结，活动度好，边界清楚，无触痛，最大约2 cm×3 cm；双眼球突出约5 mm；右肺中部听诊闻及散在湿啰音；脾肋下1．5 cm可触及。   

      辅助检查：
白细胞13．89×109／L，嗜酸性粒细胞0．547；ESR 105 mm／1 h；尿酸565μmol／L；血清总蛋白156．1 g／L，球蛋白123 g／L；IgG 61．69g／L，血清总IgE>1000 IU／ml；T细胞亚群：CD3 82．9％，CD3+ CD4+41．6％，CD3CD8 35．5％，CD3CD4／CD3CD8比值为1．17；囊虫、裂头蚴抗体阳性。维生素B12 102 pmol／L，JAK2 V617F阴性，BCR／ABL阴性，FIP1Ll／血小板生长因子受体α(PDGFRα)(FISH及PCR)阴性。         

动脉血气分析：PaO2 54．14 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)。         
心电图：右心室肥大，T波改变。         
心脏彩色超声：左房、右房、右室增大，三尖瓣反流(轻度)，肺动脉高压(中度)。         
肺功能：重度混合性通气功能障碍；支气管扩张剂吸入试验阳性，吸入沙丁胺醇400μg后，第1秒用力呼气容积(FEV1)上升>12％，绝对值增加>200 ml。        

全身正电子发射计算机断层／x线计算机体层成像显示：颈部及颌下、纵隔、腹膜后、腹股沟多发淋巴结，部分代谢增高；两肺实变影，代谢轻度增高；心包少量积液；脾大；左侧额部硬膜外积液。         
头颅MRI：两侧泪腺、左眼外直肌、两侧翼腭窝及上颌窦后方脂肪间隙浸润。        
骨髓象显示：骨髓增生明显活跃，粒系增生明显活跃，原始粒细胞1％，嗜酸性粒细胞28％，以成熟嗜酸性粒细胞为主，中晚幼嗜酸性粒细胞5％。         
纤维支气管镜活检：黏膜下可见大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润。         
颈部淋巴结活检：淋巴结组织淋巴滤泡增生，在滤泡生发中心、滤泡间区及血管周围见大量嗜酸性粒细胞。  

诊断         
高嗜酸性粒细胞综合征(HES)。  

治疗         
予**l mg•kg-1•d-1“治疗，1个月后开始减量，每周减5 mg，定期复查。治疗第4天外周血嗜酸性粒细胞比例为14％，第28天降至0。4周后盗汗减轻，无气喘、无咳嗽咳痰，无皮肤瘙痒，无眼突症状；浅表淋巴结缩至0．5 cm×0．2cm，肺部啰音消失，脾肋下未及。治疗11周复查浅表淋巴结不大，无盗汗；球蛋白、IgG、ESR降为正常；PaO2恢复正常；肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍；肺部CT：淋巴结明显缩小，肺部实变明显吸收；骨髓象：嗜酸性粒细胞比例为1％。   

【讨论】
诊断标准           
HES是一种罕见综合征。1975年，Chusid等制定的3条HES诊断标准至今仍被采用，(1)外周血嗜酸性粒细胞>1．5×109／L，持续6个月以上。(2)有明确的器官损害。(3)需除外寄生虫、过敏反应及其他继发性因素。Gotlib等[1]制定HES的诊断流程如下：排除继发性嗜酸性粒细胞增多后，需检测FIPl Ll／PDGFRα融合基因，若该融合基因阳性，则诊断慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL)，如该融合基因阴性，则分3种情况：(1)骨髓发现原始细胞占5％～19％，或发现异常遗传学改变，则诊断为未分类的CEL。(2)发现异常的T细胞群，则诊断为T细胞相关的HES。(3)既无原始细胞增多，又无遗传学改变和异常T细胞群，则诊断为HES。依据本例患者的临床表现及辅助检查结果可诊断为HES。

临床症状           
HES有多系统脏器受累的症状和体征，常见的临床症状包括发热、咳嗽、心悸、气促、胸痛、肢体乏力麻木、精神症状、皮肤瘙痒、皮疹、肝脾淋巴结肿大、心脏扩大及病理性杂音、四肢末端水肿等[2-4]。HES导致多器官受累的机制可能与嗜酸性粒细胞增生并释放炎性介质造成组织损害有关，嗜酸性粒细胞可释放多种酶，如缓激肽、组胺类及其他有毒物质，从而引起血管扩张、水肿及组织损害。      

  本例患者存在心脏、心包、肺、脑、眼球、淋巴结、肝、脾、皮肤等多器官受累，经糖皮质激素(以下简称激素)治疗后多器官功能明显好转，提示HES器官受累经治疗后多能恢复，但各器官恢复的速度及程度不一。本例患者经激素治疗后，肺部症状及病灶能在4周内恢复，其他症状包括皮肤瘙痒、眼突及脾大也在4周内消失。浅表淋巴结肿大、盗汗等症状在11周时完全消失。肺动脉高压及右心室增大在4周内均能恢复正常，心包积液11周才消失；心电图T波改善，但出现完全性右束支传导阻滞，仍需进一步随访观察。         

本例患者发病时IgE、IgG明显升高，活化T细胞比例升高。约4％的HES患者体内可检测出特异表型T细胞，最常见的表型为CD3+CD8+CD8-，这些异常T细胞具有Th2特征，能分泌IL4、IL-5，**嗜酸性粒细胞及B细胞的增殖与活性，产生大量IgE及IgG。本例患者使用激素治疗4周后复查IgG下降至正常，活化T细胞比例明显下降，但IgE仍>1000 IU／ml，提示随着病情好转，IgE下降最慢。  临床治疗         

  本例患者FIPI Ll／PDGFRα阴性。目前发现HES患者在4号染色体上存在del(4)(q12q12)，形成800 kb中间缺失，出现PDGFRα与FIPl-like-l(FIPILI)形成融合基因，导致相应的蛋白酪氨酸激酶异常激活，但并非所有的HES均对伊马替尼有效，提示该病的多因性。另外大约40％对伊马替尼有反应的病例，缺乏FIPlLl-PDGFRA融合基因，提示该病的遗传异质性。由于本例患者应用激素治疗效果良好，暂时未使用伊马替尼治疗，今后仍需密切观察患者的病情变化。         

   传统的治疗首选激素，若无效可采用环磷酰胺、羟基脲、长春新碱、aIFN等方案。随着研究的进展，本病的治疗手段愈加丰富。IL-5抗体主要针对伴有异常表型T细胞的HES。体内外实验均支持伊马替尼对FIPlLl-PDGFRA阳性的患者有效，建议终身维持治疗。Butterfield[5]报道，短疗程、大剂量伊马替尼(800 mg/d)治疗FIP1L1-PDGFRA阴性的患者取得成功。由于嗜酸性粒细胞表面有CD52高表达，因此使用CD52单抗也能达到血液学缓解。索拉非尼为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对伊马替尼耐药的病例使用该药仍然有效。雷公藤是一种转录抑制剂，能中断FIPlLl-PDGFRalpha表达，因此认为雷公藤将为HES的治疗带来新希望。         

尽管本例患者单用激素治疗效果明显，但仍需长期密切随访，包括心肺功能评估及免疫状态、IsE、FIP1Ll-PDGFRalpha等的监测。

参考文献
[1] Gotlib J，Cools J，Malone JM 3rd，et a1．The FIPILI-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic cosinophilic leukemia：implications for diagnosis，classification，and management．Blood，2004，103：2879-2891．
[2] 谢建平，宋建良，孙新芳．高嗜酸粒细胞综合征中枢神经系统损害2例报道．浙江医学，2007，29：968069．
[3] 曹宝平，朱哑茜，赵学红，等．特发性高嗜酸性粒细胞综合症伴双侧胸腔积液1例并文献复习．中国医药导报，2002，4：102-105．
[4] Park TY，Choi CH，Yang SY，et a1．A Cage of hypereosinophilicsyndrome presenting with intractable gastric ulcers．World J Gastroenterol，2009．15：6129-6133．
[5] Butterfield JH．Success of short．term，higher-dose imatinib mesylate to induce clinical response in FIPl L1-PDGFRalpha．negative hypereosinophilic syndrome．Leuk Res，2009，33：1127-1129．