2011机遇与挑战并存的一年--糖尿病治疗药物与肿瘤

w****y

2011机遇与挑战并存的一年

--糖尿病治疗药物与肿瘤

作者:刘超 郑仁东 来源:国际糖尿病

内容概要：刘超江苏省中西医结合医院院长助理兼内分泌科主任。亚洲和大洋洲（亚大）甲状腺协会委员会委员和学术委员会主席，中华医学会内分泌学分会常务委员，中华医学会内分泌学分会中青年委员会主任委员，中华医学会内分泌学分会甲状腺学组副组长，中华医学会江苏省内分泌学分会名誉主任委员，中华医学会江苏省糖尿病学分会副主任委员，江苏省“135”、“333”、“青蓝工程”、“六大人才高峰”培养对象，江苏省优秀医学领军人才，担任“中华内分泌代谢杂志”、“ 中国糖尿病杂志” 、“中国实用内科杂志”等杂志编委。发表学术论文650余篇， 其中SCI收录26篇， 参编学术专著26部，获省级科技进步奖4项。

糖尿病与恶性肿瘤的发病率在全球范围内都在逐年增加，严重威胁着人类的健康，消耗着大量的卫生资源。值得重视的是，糖尿病患者的恶性肿瘤发生率远远高于非糖尿病人群，两者之间的关系甚为密切，备受糖尿病和肿瘤学术领域的关注。不仅如此，一些降糖药物还可以导致肿瘤风险的增加，使得糖尿病的治疗更加艰辛与复杂。回首过去的时光，我们不难发现，2011年是机遇与挑战共存的岁月，既有形形{BANNED}的新型降糖药成功进入市场，又有多种多样的降糖药物的安全性倍受质疑。尤其是降糖药物对肿瘤风险的影响再一次掀起波澜，不细细品味，不冷静思考，我们一不小心就会陷入进退两难之中。

一、甘精胰岛素

胰岛素类似物， 因其改变了人胰岛素的分子结构， 造成对**-1（IGF-1）受体亲和力的改变， 而使其促有丝分裂能力发生变化。其中，甘精胰岛素在体外试验中，对IGF-1受体表现出的亲和性以及促有丝分裂能力分别是人胰岛素的6倍和8倍。因此，甘精胰岛素与恶性肿瘤的关系受到了广泛关注，成为近三年糖尿病学界的焦点，一直处于争论不休之中。

在2011年国际糖尿病联盟（IDF）大会上，法国里昂国际疾病预防研究所的所长Boyle P.教授报告了一项关于甘精胰岛素与恶性肿瘤风险的大样本的荟萃分析，总共纳入8项研究，其中包括5项数据库研究（德国、瑞典、苏格兰、英格兰及**研究）、2项随机对照研究（1项为期5年的研究，另1项为31个随机对照研究的Mata分析研究）及1项病例对照研究（意大利），经过分析发现，甘精胰岛素并不增加总体恶性肿瘤风险，也不增加乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌的风险。该分析纳入了迄今为止所有有关此话题的临床研究，研究结果再次让一些心怀疑虑的医务人员和糖尿病患者消除了疑惑，因为这是一个涵盖面广，在循证医学上最高级别的研究资料。
   另外，2011年美国学者发表的一项回顾性队列研究表明，在单独使用甘精胰岛素的>68岁的2型糖尿病老年患者中，癌症总风险并未显著增加。根据目前的研究资料，不能肯定甘精胰岛素与恶性肿瘤发生率增加有关。
   此外，与今年的欧洲糖尿病研究会（EASD）年会一样，2011年的IDF会议也报告了甘精胰岛素体内代谢的新资料，结果表明，甘精胰岛素进入体内后迅速代谢，其主要活性代谢产物的促有丝分裂能力低于人胰岛素。
   不仅如此，在甘精胰岛素上市的10年间，国际上已经有超过80，000例临床研究患者的数据以及3，800万患者/年的治疗经历，迄今为止的数据均证实了甘精胰岛素治疗糖尿病的有效性和安全性。

因此， 美国药监局（FDA）、美国糖尿病学会（ADA）、美国内分泌医师学会（AACE）、EASD以及加拿大糖尿病学会（CDA）等国际组织在这一问题上已取得一致意见：由于治疗方案的更改而造成的血糖波动不利于患者的健康，患者无需停用甘精胰岛素以及当前的其他胰岛素治疗。中国糖尿病学会和内分泌学会也持如是观点。至此，甘精胰岛素与肿瘤相关性的争论似乎暂时告一段落。

然而，天有不测风云，2011年年底，瑞典的一项研究又一次掀起巨浪，此研究旨在探讨瑞典西南地区人群乳腺癌的发生与糖尿病、肥胖或血脂异常属于怎样的相关关系。该项目为病例对照研究，比较了2724例癌症患者（比较其乳腺癌诊断前0-10年的记录）和20542例对照患者，两组患者在年龄、性别、居住地等方面匹配。结果发现：（1）肥胖与乳腺癌风险增加无关，但超过60岁的女性中，肥胖会增加55％的乳腺癌风险；（2）在乳腺癌诊断前4年内被诊断出糖尿病的患者中，乳腺癌风险增加37％；（3）显著的血脂降低(主要是胆固醇)会增加25％的乳腺癌风险；（4）甘精胰岛素的使用与肿瘤风险升高相关，风险比为2.88（1.15－6.64）；（5）二甲双胍降低糖尿病患者的肿瘤风险，风险比为0.92（0.82－1.09）。

一石激起千层浪，结论一公示，国内风波再起。但是，当我们认真研读原文，并分析研究内容就会发现，本研究存在一系列缺陷和疑惑。因为研究的样本量太少，无法明确评估甘精胰岛素的作用，而且，研究两种糖尿病治疗方法与肿瘤风险的相关性并非本研究的主要标。另外，从摘要中不清楚什么是甘精胰岛素的对照组 (其他胰岛素？口服抗糖尿病药物？），研究者只分析了使用二甲双和甘精胰岛素的患者，没有涉及其他胰岛素或胰岛素促泌剂，而后两者都被明确证实具有增加肿瘤风险的作用，同时，统计分析中缺少充分的信息以评估研究是否校正了其他危险因素（如BMI，吸烟史，病程，生育状况……）。

正因为此，作者才在摘要中声明，需要更多的研究以澄清特殊类型肿瘤的风险升高与何种因素相关。特别强调的是，本研究中患者的样本量太少，无法对糖尿病及其治疗与乳腺癌风险的关系得出明确的结论。

不过，尽管目前支持甘精胰岛素增加肿瘤发病可能的资料很少，我们并不能坚决反对不同的声音，而是头脑清晰，客观地继续关注相关资料，从科学和务实的角度，正确认识各类降糖药的优势和风险。

二、吡格列酮

随着罗格列酮的悄然退市，吡格列酮又遭遇了另外一个严冬。截至2011年7月底，世界卫生组织药品不良反应数据库[根据相关法规进行屏蔽]收到吡格列酮病例报告6700余份，其中，明确为膀胱癌或膀胱**瘤的病例64例次，占所有病例报告的0.95%。2011年8月底，中国国家药品不良反应监测中心数据库[根据相关法规进行屏蔽]检索到吡格列酮病例报告573例，不良反应表现者720例次，未见膀胱癌的病例报告。截至2011年3月，日本武田公司全球范围内共收到膀胱癌病例68例。

按照FDA的要求，研究者调查了30173名使用吡格列酮的患者，中期报告结果显示，短期使用吡格列酮并未增加膀胱癌的风险，但是使用时间超过2年的患者发生膀胱癌的风险增加。

其实，上市前的动物研究已经发现了吡格列酮与膀胱癌之间存在关联性，经过临床使用后，此类药物导致膀胱癌的事实得以在人体中显现。2011年发表在Diabetes Care杂志上的两篇文章分别分析了这类药物与膀胱癌之间的关系，在美国，每十万人中大约有20人会罹患膀胱癌，在糖尿病患者中发病率似乎还有所升高。

不过，吡格列酮生产商武田公司已对该项研究的五年中期数据进行了分析，并将结果提交至FDA。总体而言，没有直接的统计数据表明使用吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性。然而，研究针对服药的时间和剂量时行了深入分析，结果显示，长期（超过一年）或大量用药的患者，罹患膀胱癌的风险升高。  
   为进一步确定长期用药的膀胱癌风险，武田公司正在进行一项为期十年的观察性队列研究和巢式病例对照研究。这项研究是KPNC（Kaiser Permanente Northern California）健康计划的成员中进行的。入选该项研究的均为年龄超过40岁的糖尿病患者，排除了之前已患有膀胱癌或者加入KPNC后六个月内患膀胱癌的病人，队列总计包括193，099名糖尿病患者，主要研究终点是KPNC癌症登记处发现的新确诊的膀胱癌事件，暴露药物为吡格列酮，用药量、用药时间以及潜在的混杂因素也被包含在研究中。

五年中期分析包括了1997年1月1日至2008年4月30日的统计数据，吡格列酮的平均治疗时间为2年（0.2年～8.5年）。研究者并没有观察到吡格列酮与罹患膀胱癌风险间有显著相关性（危险比为1.2；95%置信区间为0.9～1.5），但发现，随着用药剂量和用药时间的增加，膀胱癌的发生风险也上升，暴露时间达到24个月的患者其升高的风险已经具有统计学意义。

最近，我国**学者的研究报告称，在**糖尿病患者中，吡格列酮与膀胱癌无明显关联。

FDA尚未对吡格列酮的膀胱癌风险下定论，相关调研仍在继续。如果有新的进展，FDA将及时更新此安全性信息。该局建议目前医生应按照药品说明书为患者处方吡格列酮，建议患者不要擅自停药，但此项风险信息已被添加到该款药物标签中的警告和注意事项中。

法国药品监督管理部门健康产品卫生安全局（AFSSAPS）已经暂停吡格列酮在法消瘦。该局通过对最近几个月提交的药物警戒数据的后续回顾，得出结论称，服用吡格列酮的风险超过其益处。
然而，该局同时建议，服用吡格列酮的患者不要盲目停止治疗，而应咨询他们的医生以调整治疗方案。但是，医生不应再开含有吡格列酮药物的处方。
   与此同时，欧洲药品管理局（EMA）也在2011年3月宣布了针对吡格列酮的审查，并建议慎重或停用这类药物。

不过，总体而言，很多国家的药物安全机构建议患有活动性膀胱癌或有这类肿瘤风险者应禁用这类药物，其它患者不必停药吡格列酮。

当然，药物的不良反应并不需要大惊小怪，甚至惊慌失措。任何药物都是双刃剑，几乎没有药物无副作用，就是胰岛素和胰岛素促泌剂也同样具有明确的增加肿瘤风险的作用，关键是看这类药物使用以后的利弊，医生根本不能盲目发表言论，而是要冷眼观望，科学考量，从病人的根本利益出发，力争选择最适合特定患者使用的治疗药物。

正如青霉素可以因为过敏反应而导致死亡，丙硫氧嘧啶可以引起肝衰竭和死亡……假如我们放弃了这些药物，我们的患者就可能因为疾病的干扰而受到更加严重的危害，所以，是否需要停用某些药物，医务人员需要给[根据相关法规进行屏蔽]机构出谋划策，以便让患者得到更加有效而安全的治疗。

2011年的IDF会议上，糖尿病学家明确表示，由于吡格列酮导致膀胱癌的风险远远小于高血糖本身的危害，加之这类药物诱发肿瘤的几率实在微不足道，因此，除非高危人群，临床医生依然可以选择吡格列酮治疗病人。

三、利拉鲁肽

新药的安全性，特别是严重不良事件始总是制药公司挥不去的阴霾。以GLP-1为基础的药物的不良反应包括了其与肿瘤的关系，近来也受到了广泛的关注。2011年FDA公布在接受利拉鲁肽治疗的患者中需注意监测甲状腺C细胞癌和急性胰腺炎的发生。

研究发现，在雌雄老鼠身上均发现了利拉鲁肽可致剂量依赖性和时间依赖性的甲状腺C细胞癌，但是，此药在人体是否会同样发生包括甲状腺髓样癌尚不得而知。

因此，对于应用利拉鲁肽的患者，经颈部影像检查或体检发现甲状腺结节或血浆降钙素水平升高时，应接受内分泌医生进一步评估。支持GLP-1为基础的药物导致癌症的证据没有强有力说服力，但为最终证明其长期安全性，这些问题需要通过仔细监测接受这类药物治疗的大规模患者人群来解决。

目前，FDA要求利拉鲁肽进行一项为期5年的流行病学研究以评估利拉鲁肽对包括甲状腺在内的其他肿瘤风险、低血糖风险、胰腺炎以及心血管等方面的影响。

四、二甲双胍

二甲双胍对肿瘤影响的研究似乎让人们看到了另外一个希望，消息总是令人鼓舞。
  早期，Bowker等通过对Saskatchewan健康数据库资料分析发现，使用二甲双胍的2型糖尿病患者肿瘤相关病死率显著低于磺脲类或胰岛素治疗组，但有学者对这结果提出质疑，因为该研究中二甲双胍组82．4％是与磺脲类联合使用，且胰岛素治疗组往往血糖控制较差，并发症多已出现，从而导致病死率的上升。因此，当时学者认为，二甲双胍对于肿瘤的干预作用仍需要大样本和不同人群的随机对照研究以观察其确切效果。

近年，英国卡迪夫（威尔士）大学的Currie博士及其助手在62，809余名糖尿病患者中开展了一项回顾性队列研究，结果发现，与接受其它糖尿病治疗的患者相比，接受二甲双胍治疗的患者罹患癌症的风险最低；与胰岛素单药治疗相比，二甲双胍联合胰岛素治疗可减缓癌症的进展，危险比为0.54；而接受胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的患者罹患实体癌的几率高于接受二甲双胍治疗的患者，与二甲双胍联用则可在很大程度上避免风险增加。但可惜的是，该项临床研究只显示了二甲双胍治疗可降低出现结肠癌或胰腺癌的风险，对罹患乳腺癌或前列腺癌的风险无影响。

英国的另一项观察性的队列研究显示，使用二甲双胍治疗的糖尿病患者肿瘤发生率为7.3%，而非使用者达到11.6%，且使用二甲双胍者肿瘤的发生时间要比后者平均推迟0.9年；在校正了其它肿瘤相关的危险因素后，二甲双胍仍能减低癌症的发生率，危险比为0.63。

Jiralerspong等为了观察二甲双胍对乳腺癌的作用，入选人群为1990-2007年以来2529例患有早期乳腺癌的患者，其中，68例糖尿病患者在化疗的同时服用二甲双胍，87例合并糖尿病却未联用二甲双胍，2374例为非糖尿病患者，终点事件是观察各组乳腺癌患者对化疗的应答率。结果显示：在接受二甲双胍治疗的糖尿病伴乳腺癌患者中，化疗的应答率比未接受二甲双胍治疗组显著升高（24%/8%），而非糖尿病患者组的应答率为16%。此研究表明，二甲双胍可以提高乳腺癌患者对化疗的反应性，甚至可能是一种***因子发挥着抗乳腺癌的作用。

Li等在2004到2008年间进行了一项病例对照研究，病例组胰腺癌患者973例（其中259例为糖尿病患者），对照组863例（其中109例为糖尿病患者），研究表明，使用二甲双胍可降低糖尿病患者出现胰腺癌的风险，而且，这一现象在糖尿病病程大于两年的患者中依然具有统计学意义，但与此相比，胰岛素或胰岛素促泌剂治疗则导致胰腺癌风险增加。
  Wright等研究了二甲双胍与前列腺癌的关系，结果发现，与对照组相比，二甲双胍治疗组可使前列腺癌的发生风险下降44%。

最近，加拿大Michael教授又对二甲双胍与肿瘤发生风险的研究证据进行了分析。结果显示，二甲双胍能够潜在地降低某些恶性肿瘤发病风险，并有可能改善某些合并恶性肿瘤2型糖尿病患者的预后。二甲双胍抗肿瘤作用可能的机制包括以下方面：改善高血糖和高胰岛素血症状态；抑制细胞线粒体的电子转移，抑制氧化磷酸化；激活AMP

激活蛋白激酶（AMPK）；通过抑制AGEs 诱导的细胞周期紊乱和端粒酶活性，从而发挥抑制AGEs诱导的细胞增殖作用。

意大利研究者通过一项回顾性队列研究发现，与使用磺脲类药物、胰岛素治疗及饮食治疗相比，服用二甲双胍患者的癌症死亡风险较低，这可能是将二甲双胍作为2型糖尿病患者一线治疗药物的又一充分理由。
  2011年Int J Cancer在线发表文章表明，对于伴糖尿病的结直肠癌（CRC）患者，二甲双胍可显著降低总死亡率和CRC相关死亡率。最近的研究发现，二甲双胍和他汀类药物治疗可能具有癌症预防作用，并发现二甲双胍每日最大剂量>1000mg与前列腺癌发病率降低有关。

回望2011年，从吡格列酮对膀胱癌的影响浮出水面，到甘精胰岛素与肿瘤相关性争论的硝烟散去，又到利拉鲁肽致甲状腺C细胞肿瘤序幕拉开，确实让我们一度感到沮丧和迷茫。值得欣慰的是，二甲双胍宝刀未老，让大家感觉到曙光仍在。2012年如何更好地演绎医学的艺术与非凡，呵护医患的健康与尊严，依旧是我们肩负的使命与责任。既不容一味盲从，也不能否定一切。我们始终要以科学的态度理性看待各项研究。如何权衡利弊，均衡疾病本身的痛苦和药物治疗带来的毒副作用也将不断地考验我们为医者的智慧和勇气。

若*

2011机遇与挑战并存的一年--糖尿病治疗药物与肿瘤作者:刘超 郑仁东 来源:国际糖尿病内容概要：刘超江苏省中西医结合医院院长助理兼内分泌科主任。亚洲和大洋洲（亚大）甲状腺协会委员会委员和学术委员会主席，中华医 ...
wwrryy 发表于 2012-3-15 14:38

                               
登录/注册后可看大图

    您总能给我们带来最新的知识分享，感谢！