ppar的结构及其与疾病的关系

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   摘要：过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activatived receptors，PPAR）是由配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。PPAR的激活对调节体内的多种代谢过程有重要的作用。对于多种人体的疾病，以PPAR作为治疗靶点可以取得明显的效果。本文对PPAR的结构及其与疾病的关系作一综述。

    过氧化物酶体（peroxisome）是体内一种亚细胞结构，其功能包括清除分子氧和氢过氧化物，并与糖、脂、胆固醇、胆酸的合成及脂肪酸氧化有关。一系列的天然或人工合成的脂肪酸类化学物质可以**过氧化物酶体的增殖，称为过氧化物酶体增殖物（peroxisome proliferation）。过氧化物酶体增殖物可以激活其受体，从而引发一系列的生物学作用，所以把这一类受体称为过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activatived receptors，PPAR）。在人体内激活PPAR后产生多种生物学作用，如调节脂质的代谢，提高胰岛素的敏感性，抗肿瘤作用，保护神经元，抑制炎症反应等。现将PPAR的结构及其与疾病的关系综述如下。
    1、PPAR的结构
    PPAR是一种配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族，参与多种代谢过程中的基因调控[1]。PPAR有3种亚型α，β，γ，其基因分别位于人类22，6和3号染色体上。PPAR的结构包括4个功能区：N端的A/B区是不依赖配体的活性区，该区的结构在各亚型相差甚远，它的丝氨酸残基受丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）磷酸化后可抑制受体的活性；C区具有高度的保守性，其中70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD），用于和目标基因上的PPAR反应元件（PPRE）结合；D区又称为铰链区，将DBD与配体结合区相连；C端的E/F区则是配体结合区（LBD），该区氨基酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生亲和力[2]。
    PPAR的配体在结构上有一个共同点，含有羧基功能基团和一个疏水区[1]。PPAR的配体分为合成配体和天然配体。合成配体主要是一些药物。天然配体主要来源于饮食和机体的代谢产物，如亚油酸、花生四烯酸及其衍生物白三烯B4（LTB4）、8（S）羟基二十碳四烯酸[8（S）HETE]、15－脱氢前列腺素J2（15－d－PGJ2）[3]。人类PPAR－α有468个氨基酸残基，PPAR-β有441个氨基酸残基，PPAR－γ有479个氨基酸残基[3]。PPAR3种亚型的结构有60% ～80%的同源性，但它们的配体和目标基因有明显的不同[1]。PPAR－α的配体包括白三烯B4和贝特类降脂药，主要调节脂质的代谢。PPAR－β的配体为多聚不饱和脂肪酸、前列腺素和视黄酸等[4]。Kuenzli等[5]报道PPAR-β在人类角质形成细胞上表达，与皮肤疾病相关。PPAR-γ的配体为罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pigoglitazone）等噻唑烷二酮类化合物及15－脱氢前列腺素J2，调节糖原和脂肪的代谢[6]。
    2、PPAR与疾病的关系
   
    2.1  PPAR与代谢综合征

    糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，主要由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者是两者同时存在引起。胰岛素抵抗是代谢综合征的中心环节，PPAR－γ对糖代谢的调节主要是增加外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗。PPAR－γ功能受损会导致严重的胰岛素抵抗，而合
成的PPAR－γ激动剂噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮、吡格列酮可以有效改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性并降低血糖[6,7]。PPAR－γ增加胰岛素敏感性的机制可能是：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）是靶细胞介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶，PPAR－γ在PI3K信号通路中可以促进PI3K基因表达，增强胰岛素的敏感性，还可增强葡萄糖转运体4（GluT4）基因表达，促进对葡萄糖的摄取[8]；PPAR－γ活化可以加速甘油三酯在外周组织的分解，增加其在脂肪组织中的合成，抑制胰高血糖素的生成[9]。
    脂滴包被蛋白（perilipin）可以减少甘油三酯水解，在调节脂质的储存和代谢中起着重要作用。噻唑烷二酮类（TZD）药物作为PPAR-γ激动剂可明显减少TNF－α导致的脂肪分解，也可以明显阻止TNF－α引起的perilipin减少。进一步研究表明，perilipin基因启动子区域包含有功能性的PPAR－γ反应元件，PPAR－γ激动剂可以明显增加perilipin基因表达，从而调控脂肪的分解。也有报道PPAR－γ调节脂质代谢是由于在肝细胞和前脂肪细胞中，PPAR－γ激动剂上调了激素敏感性脂肪酶（HSL）的基因表达。其机制可能是：PPAR－γ启动子区域包含两个GC盒，PPAR－γ介导的转录活性尤其近侧的启动子来实现。内源性的PPAR－γ增强转录因子SP1和启动子结合，激活转录活性，从而使HSL基因表达上调[7]。另外，PPAR－α激动剂能降低血中甘油三酯，增加高低密度脂蛋白，前者是通过控制多种基因的转录调节来增加脂肪的吸收、活化和代谢，后者是通过促进肝脏载脂蛋白A－Ⅰ（apoA－Ⅰ）和载脂蛋白A－Ⅱ（apoA－Ⅱ）的产生来介导[10]。
    2.2　PPAR与动脉粥样硬化

    动脉粥样硬化是一种血管的慢性炎症反应，与Ｃ反应蛋白、纤维蛋白原、TNF－α和IL－6增加有关。PPAR－α激活后通过不同机制抑制动脉粥样硬化的形成：（1）改善早期血管壁的反应性，防止脂质在血管壁的沉积和浸润。（2）减少内皮细胞表面粘附分子的表达，减少炎症细胞因子，从而减轻白细胞的粘附聚集反应。（3）粥样斑块形成的后期，PPAR－α激动剂使斑块的稳定性加强，防止脱落，减少心脑血管意外。（4）纠正脂质代谢紊乱，防止粥样斑块的形成[6]。
    内皮素是一种从内皮细胞分离的内皮缩血管肽，可诱导平滑肌细胞的增生。动脉内内皮素的释放增加，会诱导血管痉挛和粥样斑块的形成。匹立尼酸（WY14643，PPAR－α配体）和罗格列酮可抑制内皮素的分泌和氧化修饰低密度脂蛋白（OX－LDL）诱导的蛋白激酶Ｃ，减少动脉粥样硬化的形成。另外，15－脱氢前列腺素J2或环格列酮（ciglitazone）可增强NO从肺动脉和主动脉的释放，保护血管壁[11]。
    2.3　PPAR与肿瘤

    PPAR与肿瘤的关系已受到普遍的关注，PPAR－γ能调节组织中细胞的增殖、分化及凋亡[21]：（1）PPAR－γ受体激动剂能导致G1期细胞周期停滞，抑制细胞增殖。噻唑烷二酮类药物可作用于周期蛋白依

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