解读中国冠心病二级预防研究(CCSPS)

踏**痕

背景
    血脂异常和冠心病的紧密关系已逐渐被人们所认识，血脂相关研究也日益成为医学领域中最活跃的内容之一，调脂干预已经成为冠心病防止的主要策略。美国国家胆固醇教育计划成人工作组第三次报告(NCEP ATP Ⅲ)的制定，掀起了强化降脂治疗的热潮，为冠心病的防止工作做出了巨大贡献。但有关这些方面尚存在较多争议，例如是否低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降得越低越好，是否胆固醇水平越低受益越大,对冠心病高危患者LDL-C是否可降到70 mg/dl以下，甚至更低，是否需要选用大剂量他汀类药物以实现LDL-C大幅下降等问题，仍值得我们进一步的思考。
    现有的强化调脂研究均在西方人群中进行。在对强化调脂大型研究的分析中发现，研究者对强化调脂的益处还存在一定的争议，但强化调脂带来的安全性隐患却不容忽视。东西方人群存在明显差异，中国冠心病患者调脂治疗的药物剂量选择、用药安全性及临床获益，还需要参考东方人群自己的研究数据。
    中国冠心病二级预防研究(China Coronary Secondary Prevention Study, CCSPS)是首次在中国冠心病人群中进行的对冠心病二级预防的大规模临床协作研究。下面通过对这项研究的简要介绍及解读,，来探讨中国冠心病患者调脂的问题。
    CCSPS研究方法与资料
    CCSPS研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访临床试验,在中国19个省市自治区的65家临床协作医疗中心进行。该研究共纳入了4870例中国冠心病心肌梗死后患者，年龄为18~75岁，血清总胆固醇(TC)水平在4.40~6.47 mmol/L(170~250 mg/dl)之间，甘油三酯(TG)水平不高于4.52 mmol/L(400 mg/dl)。4870例患者被随机分为血脂康组(n=2429)和安慰剂对照组(n=2441)。血脂康组患者口服常规剂量血脂康胶囊(红曲发酵产物，含有天然他汀及多种有益活性成分)1.2 g/d。平均随访时间为4年，最长达7年。
    研究主要终点为非致死性心肌再梗死及冠心病死亡(致死性心肌梗死、冠心病猝死及其他冠心病死亡)。次要终点为其他心脑血管病事件，非心血管病事件(癌症、意外伤亡、**等),经皮冠脉介入术及冠脉搭桥术(CABG)的需求和总死亡率。
    CCSPS研究结果
    1. 服用血脂康常规剂量即可改善中国冠心病患者的多种血脂异常指标
    与西方人群相比,东方人群尤其是中国人的TG和LDL-C水平较低,而血清TG和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平又较高。该研究入选患者的血脂情况符合上述特征，涵盖了绝大多数中国冠心病患者的血脂水平范围。患者的平均血脂水平为 TC: 207 mg/dl，LDL-C: 129 mg/dl，TG:164 mg/dl，HDL-C:46 mg/ dl。该研究证实,在这一人群中服用血脂康常规剂量可满意地改善血脂水平。在基线血脂接近“正常”或已经“正常”的情况下，血脂康治疗后仍然可以有效降低血清TC水平13%，LDL-C降低20%，TG降低15%，HDL-C升高5%，与安慰剂组相比均具有显著的统计学差异。
    2. 对于中国冠心病患者，长期服用血脂康常规剂量可有效减少不良事件
    在一定程度地调节血脂后，长期服用血脂康常规剂量可以有效减少中国冠心病患者再发冠心病事件45.1%(P<0.0001)，其中急性心肌梗死危险降低56%(P<0.0001)，非致死性急性心肌梗死危险降低60.8%(P<0.0001)，PCI或CABG需求减少33%(P=0.0097)，总死亡率降低33%(P=0.0003)，冠心病死亡率降低31%(P=0.0048)。在他汀类药物研究中还首次发现，血脂康可降低肿瘤死亡危险55%(P=0.0137)，降低肿瘤发生率36%(P=0.0501)。
    3. 血脂康具有卓越的安全性，适合冠心病患者长期服用
    CCSPS研究中患者发生的不良反应非常轻微，主要表现为胃肠道不适、过敏等，血脂康组为43例次，对照组发生39例次，两组比较无显著差异(P=0.6842)。实验室指标包括肝酶(ALT)、尿素氮(BUN)、 肌酐(Cr)、肌酸激酶(CK)。发生上述指标异常的比例在两组间也无显著差异(表1)，其中血脂康组无1例患者CK升高大于正常值上限5倍，也无1例发生横纹肌溶解症。血脂康卓越的安全性保证了其长期服用的依从性。
    CCSPS研究带来的启示
    1. 中国循证医学证据表明，积极地调脂治疗可防止冠心病
    根据2002年全国第四次营养调查数据估计，目前全国18岁以上居民血脂异常(包括高胆固醇、高TG、低HDL-C)患病率为18.6%，患病人数达到1.6亿左右。2000年对12个大城市25家三级甲等医院就诊的2136例高血清胆固醇血症患者的调查显示，按照《血脂异常防止建议》标准，血脂控制达标率只有26.5%，其中冠心病患者的达标率仅为16.6%，说明我国医务人员的血脂知识水平和患者的血脂异常控制状况都远远没有达到《血脂异常防止建议》的要求。
    既往在西方国家进行的大量研究证实，调脂对冠心病的防止具有重要意义，但一直未在中国进行过类似研究。CCSPS研究是首次在中国进行的调脂干预防止冠心病的循证医学研究，结果证明，中国冠心病患者应用血脂康积极调脂治疗可以有效降低再发冠心病事件的危险，同时还可减少总死亡。
    CCSPS研究无疑填补了中国人群调脂与冠心病循证医学研究领域的空白，也为临床实践提供了中国本土的循证医学证据。
    2. 东西方人群存在差异，中国冠心病人群接受一定程度的调脂治疗即可获益
    东西方人群间基本状况存在着明显不同。20世纪80年代初，一些流行病学研究已证实我国人群血清胆固醇水平明显低于西方人群。1988年WHO MONICA研究报告显示,在27个国家的30个人群中，血清TC水平(中位数)最低的是中国北京人群，男性的TC水平为4.10 mmol/L(158.7 mg/dl)，而欧美人群多在5.30~6.40 mmol/L之间(205.1~247.7 mg/dl)。
    2004年发表的我国10省市35~74岁成年人群调查数据显示，TC超过240 mg/dl的患病率为9%，远低于美国1999-2000年的一项调查结果：20岁以上成年人的患病率达18%。2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，在中国血脂异常患者中高胆固醇血症占2.9%，血清胆固醇边缘升高占3.9%，高甘油三酯血症为11.9 %，低高密度脂蛋白血症为7.4%，但以混合性高脂血症为主。
    与西方人群相比，代表东方人群的中国人，冠心病发病率及死亡率都明显低于西方人，但中国人原发性高血压及脑出血的发病率比西方人明显增高。另外，在饮食习惯、生活方式及膳食中饱和脂肪酸及胆固醇的含量、遗传基因等方面均存在明显差异。
    MEGA研究是用普伐他汀对胆固醇升高的日本成年人进行的一项冠心病一级预防研究。结果显示，对于轻、中度胆固醇升高的东方人群，应用小剂量他汀温和调脂即能安全有效降低冠心病危险。在该项一级预防研究中，每日服用10~20 mg普伐他汀可以使冠心病危险降低30%左右，其危险降低程度与美国和欧洲人应用20~40 mg普伐他汀治疗所达到的危险降低程度相似。已有专家提出，他汀类药物似乎对东方人效果更显著，并不需要很大剂量的他汀就能有效减少心血管事件的发生。但我们还需要在中国人群中进行循证医学研究来进一步证实。
    研究者对CCSPS与CARE研究(普伐他汀40 mg/d)进行比较。二者的研究对象均为有心肌梗死史的患者，其病例数、基线LDL-C水平基本相同。CARE研究结果显示，患者平均LDL-C水平降低了28%，而CCSPS结果显示下降了20%。但CCSPS在减少冠心病事件、冠心病死亡、总死亡及对PCI/CABG的需求方面均优于CARE研究结果，尤其在降低总死亡危险方面，CARE下降9%，与对照组相比无显著差异(P>0.05)，而CCSPS下降33%，与对照组比较有显著差异(P=0.0003)。
    CCSPS采用临床常规剂量血脂康胶囊(1.2 g/d)所获得的显著减少临床事件的结果，是临床实践中患者获益程度的真实反应。CCSPS及MEGA研究均提示，东方人群用较小剂量进行一定程度的调脂治疗就可取得欧美国家需要较大剂量才能获得的临床益处。大剂量强化治疗并不完全适用于东方人群，这对于中国冠心病患者的治疗有较大的参考价值。
    3. 调脂治疗应关注安全性
    药物的疗效和安全性是决定患者依从性的重要因素。药物的不良反应常是导致患者停药、换药的主要原因。调脂治疗的同时应密切监测肌酶、肝酶等实验室指标，严密观察肌肉症状，做到安全有效地使用调脂药。
    在调脂治疗中必须注意获益与风险的平衡，不宜追求强化而盲目加大剂量，却忽视了大剂量可增加毒副作用的危险。药物剂量及药物的代谢特性与药物不良反应有着密不可分的关系。有关强化调脂的研究表明，大剂量他汀可能会带来不可忽视的药物毒副作用。
    A-Z研究结果显示，ALT升高大于正常上限3倍者，辛伐他汀80 mg/d组为0.9%，20 mg/d组为0.4%，CK升高大于正常上限10倍伴肌肉症状者，80 mg/d组有9例(其中3例发生横纹肌溶解)，20 mg/d组仅有1例。
    ***研究结果显示，阿托伐他汀80 mg/d组与10 mg/d组不良事件发生率分别为8.1%和5.8%(P<0.001)，因与治疗相关的不良事件而中止试验者在80 mg/d组为7.2%，10 mg/d组为5.3%(P<0.001)，ALT、AST升高大于正常上限3倍以上的发生率在80 mg/d组是10 mg/d组的6倍。
    调脂治疗是一种手段，而在确保患者安全的前提下防止冠心病、减少终点事件才是我们治疗的最终目的。东方人群在治疗剂量甚至是药代动力学方面都与西方人群有所不同。CCSPS研究中使用常规剂量血脂康胶囊,在有效降低多种不良事件的基础上，不良反应轻微，无1例CK升高大于正常上限5倍的病例，也无1例患者发生横纹肌溶解症。CCSPS研究结果为中国冠心病二级预防工作中选择合适的治疗剂量，包括疗效和安全性，提供了有力的循证医学证据。
    4. 重视个体化治疗原则
    中国的医务工作者面临的首要问题是使高危人群尽早、广泛地接受调脂治疗，并强调个体化治疗原则。中国人血脂异常多为轻中度，采用常规剂量可使大部分患者达到现行的血脂目标水平，仅少数极高危患者需增加剂量。因此，不应在所有人群中提倡强化大剂量他汀类药物治疗，应根据《中国成人血脂异常防止指南》精神，按照危险分层积极地进行个体化调脂治疗。
    在决定采用药物进行调脂治疗时，需要全面了解患者是否有冠心病及是否伴随其他危险因素。NCEP ATPⅢ更新报告首先提出，治疗性生活方式改变(TLC)仍然是临床治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来降低心血管疾病危险。对于不同的危险人群，开始药物治疗的LDL-C水平以及需达到的LDL-C目标水平有很大差异。对于心血管疾病高危人群(冠心病及其等危症)或极高危患者(包括急性冠状动脉综合征、糖尿病合并心肌梗死、心肌梗死合并代谢综合征等)，强化降脂具有重要的临床意义。
    我国新版血脂指南中提到的强化降脂目标人群与NCEP ATPⅢ相似，仍为高危和极高危的心血管病患者。应当强调的是：LDL-C<80 mg/dl只是可选择的治疗目标值，非极高危患者并不适用。我国多数血脂异常者为心血管病中、低危患者，可从较小剂量开始治疗，必要时可适当增加剂量。少数极高危患者可从较大剂量开始，以后再根据治疗情况进行调整，但也应首先考虑安全性。
    对冠心病患者应根据危险分层，结合血脂水平，进行全面评价，根据个体化治疗的原则，决定治疗措施。对于大多数血脂水平增高者(主要表现为轻、中度增高的非极高危中国冠心病患者)，根据CCSPS研究结果，采用血脂康常规剂量进行调脂治疗，即可显著减少冠心病事件的发生，同时又避免了药物大剂量带来的毒副作用。
    5. 大型临床研究中首次发现他汀类药物可减少肿瘤患者死亡
    他汀与肿瘤的关系一直存在争议。部分既往的研究表明，在老年患者中普伐他汀治疗组更易发生消化道肿瘤，新诊断肿瘤的发生率高达25%。
    美国康涅狄格大学药学院Dale等的一项荟萃分析显示，他汀类药物对肿瘤发病危险和肿瘤患者死亡危险均无影响[JAMA 2006, 295(1): 74]。研究人员对截至2005年7月的MEDLINE、EMBASE、CINAHL、CANCERLIT和Cochrane系统评价数据库等进行了检索，在所有涉及他汀类的8943篇相关文献中检出了符合纳入条件(以肿瘤发生或肿瘤死亡为主要或次要终点，研究对象≥100例，且随访时间≥1年)的26项随机对照研究，并对其进行了分析。结果显示，使用他汀类药物即不会增加肿瘤的发生，也不会降低肿瘤发病危险或肿瘤患者死亡危险。他汀类药物对肿瘤没有影响。
    然而，CCSPS研究明确表明，因肿瘤而死亡的病例总数为42例，其中安慰剂组29例，血脂康组13例，与安慰剂组相比肿瘤患者死亡危险降低55%(P=0.0138)。研究中总计发生肿瘤82例，其中安慰剂组50例，血脂康组32例，与安慰剂组相比肿瘤发生危险降低36%(P=0.0501)。这一结果在大型调脂治疗临床试验中还是首次发现。究其原因，这可能与血脂康中除含有天然他汀外，还含有其他多种对人体有益的活性成分相关。例如异黄酮在人体内作用广泛，通过不同机制可起到一定的预防癌症的作用。氧化麦角甾醇可抑制MCF-7人乳腺癌及Walder256肉瘤细胞株的生长，对人肝癌PLC/PRF5和KB细胞也有抑制作用。氨基酸及镁、硒等微量元素可以提高机体免疫力。
    血脂康在美国的基础研究也显示，该药可以抑制结肠癌及前列腺癌。研究发现的血脂康减少肿瘤患者死亡的作用，与其含有多种成分及相互间的协同作用有关。也正是因为血脂康中含有多种有效成分，使血脂康降低TG、升***DL-C的作用较他汀类药物更出色，同时可更有效、更大幅度地减少冠心病事件及总死亡。
    CCSPS研究作为唯一的中国本土冠心病循证医学研究，有力地证明了胆固醇水平相对较低的中国冠心病人群，使用常规剂量的血脂康胶囊可显著减少冠心病事件和降低总死亡率,进一步确立了调脂治疗对中国冠心病患者的益处，并为临床提供了放心使用血脂康胶囊的循证医学证据。 CCSPS研究是我国中药领域首次进行的严格、大规模、随机对照研究，为中国医学在国际上争得了应有的地位，这种大规模临床试验，为将来的类似研究探索出一条有中国特色的科研道路。
                                                      表1 实验室指标异常情况比较

指标	对照组(n=2441)		治疗组(n=2429)		组间差值(%)	P值
	例数	%	例数	%
ALT (>ULN×3)	22	0.90	15	0.62	-31.11	0.2542
CK >ULN×5	2	0.08	0	0.00	-100.00	0.4999
>ULN×10	1	0.04	0	0.00	-100.00	1.0000
Cr (>ULN×3)	89	3.65	104	4.28	17.26	0.2557
BUN (>ULN)	131	5.37	124	5.10	-5.03	0.6819

s****s

不得了啊不得了。