细说化疗罕见急症

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　　细说化疗罕见急症
　　化疗是肿瘤治疗的主要措施之一，多数化疗药物所致的毒副反应能被预防或经积极处理后程度减轻。但临床上化疗导致的某些罕见急症如中性粒细胞减少性盲肠炎、急性溶血、急性皮肤反应等，由于其发生率不到1%，往往未能被临床医师早期识别和及时处理，从而导致化疗后死亡率增加。Lancet Oncol近期发表的一篇综述详细介绍了化疗所致的各系统罕见急症，并对其发病机制和治疗进行了阐述。综述中并未涉及分子靶向药物相关的临床急症。我们认为该篇综述值得肿瘤专科医生认真学习和掌握，现摘取其精彩内容和大家分享。
　　循环呼吸系统急症
　　致命性心律失常
　　紫杉醇类、蒽环类、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、吉西他滨和顺铂可导致心律失常。
　　虽然应用蒽环类药物后常导致良性心律失常，但也有发生恶性心律失常，如室性心动过速、莫氏Ⅱ型及完全房室传导阻滞导致患者猝死的病例报道。
　　顺铂导致的急性心律失常有室上性、室性心律失常及束支传导阻滞。有两种机制导致顺铂的心脏毒性：①对心肌的直接毒性作用；②继发于药物导致的电解质紊乱。因此，在顺铂使用前后，须积极纠正患者低镁和低钾，从而降低心律失常的风险。
　　环磷酰胺的心脏毒性很罕见，但用大剂量环磷酰胺预处理进行骨髓移植时，从无症状的心电图改变到致命性心律失常均可发生，且起病急，难以预测。这其中的机制可能是由于药物对心肌的直接损害。另外，细胞毒性药物引起急{BANNED}感神经兴奋，继发恶心、呕吐和水电解质紊乱可能与心律失常的发生有关。
　　当患者化疗时出现晕厥、心悸和胸痛症状，此时应考虑到可能与药物有关，须立即行心电图检查以明确有无心律失常。一旦出现药物相关心律失常，应立即停用该药，并及时纠正相关的水电解质紊乱，行心电监护至少24小时，对潜在的致命性心律失常者予以抗心律失常药物治疗，必要时可安置起搏器。一旦发生症状性心律失常，后续化疗须谨慎选择细胞毒性药物。
　　自发性气胸
　　虽然气胸是原发性、转移性肺癌常见的并发症，但其作为化疗急症却很少见（发生率＜1%），多与化疗敏感性肿瘤相关，如生殖细胞肿瘤、淋巴瘤和肉瘤。
　　自发性气胸常在化疗后的第2~7天发生，单侧和双侧均有可能。其机制可能是由于细胞毒性药物使肿瘤溶解或坏死，导致外周带肺泡破裂，与胸膜腔、支气管或两者同时相通，并伴瘘形成的可能。存在基础肺病或已接受放疗患者的气胸发生率会增高。
　　化疗后患者出现呼吸困难时应考虑到自发性气胸的可能。治疗应根据气胸量的多少选择穿刺抽气或胸腔闭式引流，气胸的持续存在与瘘形成有关，此时可能需急诊手术治疗。后续化疗中须警惕气胸的反复出现。
　　化疗相关性急性肺炎罕见，死亡率高，临床表现为急性起病的呼吸困难和全肺弥漫渗出。博来霉素、甲氨蝶呤和环磷酰胺较易引起。
　　博来霉素的毒性反应多发生于肺部和皮肤，因为这些器官缺乏使其失活的水解酶。大剂量博来霉素可导致博来霉素相关性肺炎，并可进展为肺纤维化。而小剂量引起的急性肺部相关并发症非常罕见（发生率＜1%）。博来霉素相关性肺炎的表现形式为致命性间质性肺炎或体质特异性药物反应。两者均在用药后立即发生或延迟数小时发生，通常发生于第1、2次使用博来霉素时。
　　致命性间质性肺炎以干咳、呼吸困难和低热起病，随肺炎的进展症状逐渐复杂，出现呼吸急促、静息时呼吸困难和低氧。体格检查示双肺底爆裂音，可进展为干啰音和胸膜摩擦音。典型的影像学表现为胸片示双肺底渗出，胸部CT示弥漫的间质性渗出影和磨玻璃样改变。肺功能检查有助于评估肺炎的严重性。约1%接受博来霉素治疗的淋巴瘤患者可出现体质特异性药物反应，临床表现为意识模糊、发热、寒颤、喘鸣或低血压，与过敏反应相似。
　　间质性肺炎的主要治疗方法是静脉用大剂量甲泼尼龙或口服**龙（60~100 mg/d），而累及肺部的体质特异性药物反应则需扩容，血管升压、抗组胺药物及大剂量类固醇激素治疗。低氧患者可予以低浓度氧治疗，高浓度氧会导致氧自由基的形成，加重肺损伤，故不主张高浓度氧治疗。后续化疗不建议再使用博来霉素。
　　紫杉醇相关性肺炎很常见，但仅有3例紫杉醇相关性急性双侧肺炎的报道，皆发生于1 个疗程化疗后6 小时内。患者表现为急性呼吸困难、干咳和低氧，其机制可能是急性超敏反应。后续治疗不推荐继续选择紫杉醇类药物治疗。
　　对于化疗后出现急性呼吸困难、干咳、低热的患者，在排除感染后，应考虑化疗相关性肺炎，明确诊断后停止化疗。胸部X线有助于诊断，有条件者可行高分辨率CT检查。一旦怀疑有化疗药物相关性肺炎时，应立即使用大剂量类固醇激素（**龙60~100 mg/d）治疗，因为只有在急性炎症阶段激素治疗才有效。如果经上述治疗后患者病情继续恶化，出现持续低氧，此时须考虑急性呼吸窘迫综合征（**S）。多数化疗相关性肺炎患者对激素治疗反应良好，但应小心缓慢地减量，以防复发。
　　急性呼吸窘迫综合征
　　**S 是临床表现为迅速起病的呼吸困难伴顽固性低氧血症和弥漫性肺部渗出的严重临床综合征，由不同的肺损伤所致，死亡率达40%~65%。据报道，吉西他滨、阿糖胞苷、环磷酰胺、甲氨蝶呤和多西他赛均可引起**S。
　　多数患者表现为化疗后急性起病的进行性呼吸困难，但起病时间差异大。吉西他滨引起的**S 可发生在末次用药后11 天，并在数个疗程后才发生。吉西他滨多引起轻度的呼吸道症状，其中8%~10%的患者出现短暂的呼吸困难，但罕见发生**S。
　　**S的诊断标准是顽固性低氧、典型的影像学表现（胸片示双肺弥漫渗出影）、无左心衰的临床证据。患者多需机械通气和支持治疗，许多患者在完全排除感染之前使用过抗生素，多数也使用过利尿剂和类固醇激素治疗，部分患者在激素治疗后迅速好转。但即使经上述处理后，死亡率仍然很高，尸检可发现肺泡壁炎症，通透性异常。建议化疗患者如果进行性呼吸困难加重，最好立即停止化疗，后续化疗不宜再次使用相同药物。
　　血液系统急症
　　急性溶血性贫血
　　急性溶血性贫血与多种细胞毒性药物有关，如氟达拉滨、顺铂、卡铂及奥沙利铂。患者表现为用药过程中或用药后短时间内出现急性背痛、发热和寒颤，贫血（呼吸困难、心衰加重）和溶血（黄疸、尿色加深）的症状。实验室检查示孤立的血红蛋白（Hb）下降，白细胞（WBC）和血小板计数（BPC）正常，珠蛋白浓度下降，提示溶血。血涂片表现为破裂红细胞少（＜1%），而球形红细胞显著增多。乳酸脱氢酶、胆红素、肌酐浓度升高。间接抗球蛋白或Coomb’s 试验阴性，直接抗球蛋白试验阳性，存在特异的抗IgG抗体。
　　早期治疗包括立即停止化疗、大量液体输注、抗感染等，须输血以维持Hb 浓度＞8 g/L，并严密监测肾功能、血浆生化指标和尿量，以防发生溶血尿毒综合征。若经上述积极处理后，患者病情仍持续恶化，可予以大剂量类固醇激素（静脉用甲泼尼龙500 mg/d）治疗和血浆置换术。严禁再次使用相同化疗药物进行化疗。
　　急性血小板减少
　　因为化疗后骨髓抑制或恶性疾病的骨髓浸润均可导致血小板减少，药物诱导免疫相关的急性血小板减少很容易被忽视。铂类（尤其奥沙利铂）、环磷酰胺、伊立替康、放线菌素D 和氟达拉滨多导致该急症发生，他们通过**特异的免疫球蛋白生成，识别、结合到特定的血小板膜糖蛋白上引起血小板减少。
　　患者临床表现为皮肤瘀斑或出血，通常发生在用药后数小时至48小时内。全血细胞计数显示血小板迅速减少，而Hb 和WBC计数正常。免疫相关的血小板减少可能伴发免疫介导的溶血，所以Hb计数也可能下降，但须排除弥漫性血管内凝血（DIC）等其他诊断。骨髓穿刺多提示巨核细胞数量和功能正常，但这并非确诊标准之一，明确诊断可通过流式细胞仪检测药物依赖性抗体。
　　化疗后数小时患者出现血小板减少，伴或不伴急性溶血时都应考虑到可能是化疗药物相关性急性血小板减少，此时应立即停用细胞毒性药物，并进行血常规和凝血功能检查。通常须输注血小板以保证患者BPC 在安全范围内：如有活动性出血，BPC须＞50×109/L；如有发热，BPC须＞20×109/L；如无出血和发热，BPC须＞10×109/L。输血后须监测1小时。即使血小板恢复正常后，患者血浆中抗体仍然存在，因此不建议再次使用相同化疗药物。
　　消化系统急症
　　中性粒细胞减少性盲肠炎
　　中性粒细胞减少性盲肠炎见于血液系统恶性肿瘤或采用大剂量化疗药物的实体瘤患者，紫杉醇类、顺铂、奥沙利铂、伊立替康和蒽环类药物化疗后可引起该急症，其临床特点是肠壁全层炎症，通常累及回盲部，伴骨髓抑制和明显的中性粒细胞减少。
　　中性粒细胞减少性盲肠炎的病理生理机制尚未完全阐明，通常认为是细胞毒性药物引起急性黏膜损伤，导致处于免疫抑制状态的患者肠壁继发感染，引起脓肿和肠穿孔。盲肠血供差且可扩张，感染机会增多。患者尸检和手术标本示肠壁扩张水肿，黏膜溃疡坏死，常见细菌灶，但其中无白细胞。
　　中性粒细胞减少性盲肠炎的典型临床表现是右下腹痛痛和发热，与急性阑尾炎相似，可出现腹膜炎和脓肿的体征。诊断该急症主要通过临床表现，实验室检查可发现中性粒细胞减少，多数患者腹部平片正常，也可表现为肠壁增厚或拇纹征。腹部CT 示结肠壁增厚、结肠周围炎症，肠壁囊样积气征和腹水。腹部超声典型表现是肠壁增厚（＞4 mm），血运丰富。大便和血液培养有助于诊断。
　　初始治疗并不推荐外科手术，可禁食输液并予以广谱（覆盖厌氧菌）抗生素，对有全身感染征象的患者予以粒细胞集落**因子治疗。外科手术的疗效不明确，但当保守治疗无效，病情加重，发生如肠梗阻、穿孔或坏死等并发症时，仍可选择手术治疗。因存在复发和严重并发症风险，不推荐后续化疗再次使用相同药物。
　　中毒性巨结肠
　　中毒性巨结肠的发生机制可能是由于化疗引起肠壁损伤，推测与缺血性损伤有关，具体机制尚不清楚。MACE方案治疗急性髓性白血病、ChlVPP方案治疗霍奇金淋巴瘤、FEC 方案治疗乳腺癌时均发生过中毒性巨结肠。
　　患者临床表现为腹痛、腹胀、发热、心悸或休克等其他败血症表现，腹部平片示结肠明显扩张（通常＞6 cm）。诊断时首先须排除感染，尤其是难辨梭菌的感染。
　　初始治疗为对症支持治疗，包括补液、纠正电解质紊乱、禁食和使用广谱抗生素，必要时还需镇痛和输血制品。如果肠道扩张进一步加剧，须尝试肠道减压以降低肠穿孔风险。若保守治疗无效，则需手术治疗，先行姑息性结肠造口术，直到患者从全血细胞减少的状态中恢复，必要时行全结肠切除术。考虑到该毒副反应严重，不建议后续化疗使用相同药物。
　　急性胰腺炎
　　虽有化疗后继发胰腺炎的病例报道，但由于化疗方案中常合并应用支持性药物，如类固醇激素和5-羟色胺3 受体拮抗剂，因此很难鉴定导致胰腺炎的具体药物。另外，肿瘤发生胰腺转移也会诱发胰腺炎。已发现急性胰腺炎与紫杉醇、异环磷酰胺、长春瑞滨、顺铂、阿糖胞苷、维A酸和左旋门冬酰胺酶有关。
　　患者多在用药后数小时内（也可能化疗后1个月）出现上腹痛，多伴恶心和呕吐。若发现患者血浆淀粉酶和脂肪酶浓度升高，高于正常上限值3倍以上，即可诊断为急性胰腺炎，须排除其他病因如胆石症或胆管扩张。应对患者进行血糖、肝肾功能、乳酸脱氢酶、血钙、甘油三酯浓度的检测和动脉血气分析，用Ranson评分评估病情的严重性。腹部平片表现通常正常，但有时有典型的前哨肠袢表现，腹部CT示胰腺炎症和水肿。
　　对多数化疗导致的胰腺炎均采用保守治疗，包括静脉补液、镇痛和肠外营养。鉴于该急症复发风险高，应对每个患者胰腺炎的严重性、原发病情况和是否继续治疗进行单独评估。若必须化疗，则须换药以避免胰腺炎的复发，降低死亡风险。
　　神经系统急症
　　脑血管事件
　　恶性肿瘤患者发生脑血管事件的风险大，除与原发病进展相关外，一些化疗药物亦增加卒中风险，最常见药物是顺铂，其次是甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和左旋门冬酰胺酶。
　　脑血管事件分为缺血性卒中（由梗死或栓塞导致）和出血性卒中（由多种机制导致）。Li等在一项回顾性研究中对10963例接受化疗后的肿瘤患者随访了1个月，结果显示，化疗后缺血性卒中的发生率是0.137%，75%发生在化疗后10天内，63%发生在第1个疗程化疗后；以顺铂为基础的化疗方案多导致脑血管事件的发生；患者发生卒中后的中位生存期为4周，预后差。
　　顺铂导致缺血性卒中发生的机制可能是因为其导致肾小管功能障碍，引起低镁血症，导致血管痉挛、缺血，镁浓度降低继发高肾素血症也是原因之一。在睾丸肿瘤患者中，长期使用　　顺铂为基础的化疗方案使患者血清胆固醇水平升高，增加脑血管事件风险，尤其当患者存在其他心血管危险因素时。顺铂也可能降低纤维蛋白溶解酶活性，升高纤维蛋白肽A浓度，使血液　　处于高凝状态，从而增加了血管病变风险。
　　氟尿嘧啶可引起血管痉挛，顺铂与氟尿嘧啶联合应用可增加脑血管事件风险。大剂量静脉和鞘内使用甲氨蝶呤也与卒中相关，这可能继发于直接的神经元毒性反应，同时半胱氨酸浓度的升高亦对血管内皮有直接作用。左旋门冬酰胺酶使出血性和缺血性脑血管事件风险均增加，经门冬酰胺酶治疗的患者易发生脑出血或血栓形成，影响脑动脉或硬脑膜窦，这与血浆中和凝血及纤维蛋白溶解相关的蛋白质浓度降低有关。
　　化疗后出现脑血管病症状和体征的患者应入院接受检查。初始检查包括凝血功能筛查，以排除恶性肿瘤相关的DIC；脑部CT 或MRI 可明确是缺血性还是出血性卒中，并排除肿瘤脑转移。纠正危险因素（如高血压、高胆固醇血症、电解质紊乱）对降低后续脑血管事件风险很重要。对左旋门冬酰胺酶导致的血栓栓塞性卒中，在排除出血后，建议行3~6个月的抗凝治疗，若患者对抗凝药物没有反应，建议予以抗凝血酶治疗。在预防性使用抗凝药的同时可再次使用左旋门冬酰胺酶治疗。不推荐再次选择其他已产生毒性的药物化疗。
　　可逆性后白质脑病综合征
　　可逆性后白质脑病综合征（RPLS）是一种临床表现为头痛、意识状态改变、癫痫性发作、视觉异常，影像上表现为典型白质异常的神经功能障碍。该综合征最初是出现在免疫抑制状态、肾功能不全及高血压患者中，后来发现其与顺铂、吉西他滨、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷的使用有关。
　　患者典型表现为突然发作的头痛、行为改变或意识状态改变，多有癫痫性发作和视力改变（从轻度异常到双侧皮质盲）。MRI 示对称性顶枕部白质水肿，表现为除枕叶距状沟和旁正中区外的高信号。RPLS的病理生理机制尚不清楚，但高血压患者发生RPLS 的机制可能是由于继发性脑血管自动调节机制缺失和容易发生在后循环部的小动脉渗漏，对于血压正常的患者，细胞毒性药物亦能直接损伤其血管内皮细胞。RPLS 发生的高危因素包括血容量负荷＞基线体重的10%、平均血压＞基线的25%，肌酐浓度＞0.16 mmol/L。
　　多数患者在去除致病因素，如高血压患者血压得到控制后，病变是可逆的，MRI异常可在数月内恢复。少数情况下，如果此症状未被发现或未经治疗，持续存在的神经系统症状会进展为脑梗死、脑出血和死亡。在症状完全缓解后，化疗（包括鞘内注射）还可继续进行。但若症状再次出现，则须严密控制血压并停药，后续治疗最好换用其他药物。
　　急性皮肤反应
　　Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死化疗药物和支持性治疗药物均可引起急性皮肤反应，因此有时很难确定是何种药物导致的皮肤反应。皮肤反应也可由感染所致，所以亦难判断究竟是恶性疾病本身，还是药物使患者发生感染性皮肤反应的风险增加所致。可致急性皮肤反应的药物有博来霉素、环磷酰胺、紫杉醇、卡培他滨、氟尿嘧啶、甲胺喋呤、阿柔比星和依托泊苷；支持性治疗药物有别嘌呤醇、抗炎药和多种抗生素（磺胺类和青霉素类）。
　　化疗相关急性皮肤反应的机制可能是因免疫介导的皮肤损伤，导致皮肤黏膜剥脱和坏死。Stevens-Johnson综合征是轻型皮肤反应，其病变局限，受累皮肤＜10%；而重型皮肤反应的中毒性表皮坏死一般累及30%以上的皮肤，且几乎均伴有黏膜受累。在累及皮肤的同时伴发热和乏力的全身症状。
　　Stevens-Johnson综合征的死亡率是1%~3%，中毒性表皮坏死的死亡率高达20%~30%。若发生该类急性皮肤反应，则须立即给予支持治疗，包括大量补液、皮肤破损处的护理、营养支持、眼睛保护和抗生素治疗，多数患者还须接受个体化治疗。尚不清楚类固醇激素治疗是否有效。不建议再次使用同类药物化疗。
　　溶血尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜
　　这两种综合征是很罕见的化疗急症，但已有明确的报道。他们共同的特征是血小板减少和微血管病性溶血性贫血，伴多系统受累和器官衰竭。溶血尿毒综合征（HUS）的显著特征是肾皮质坏死导致的急性肾衰竭，而血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的显著特点是神经系统症状，如癫痫性发作和昏迷。
　　已发现顺铂、长春碱类和吉西他滨与这两种疾病有关，但发生率皆不到1%。其病理机制主要是由于药物对内皮细胞的损伤，与药物剂量有关。主要治疗措施是停用可疑药物、严格控制血压，必要时行血透治疗。通常情况下，如果该病由化疗所致，则血浆置换无效；而尤其他原因所致时，若患者经积极处理后病情仍在恶化，可以尝试血浆置换。不推荐再次使用同类药物化疗。
　　药物相关肝毒性
　　尽管化疗时出现转氨酶升高很常见，但仅有几例药物反应导致急性爆发性肝衰竭和死亡的报道。该急症与吉西他滨、多西他赛和脂质体多柔比星相关。肝衰竭的机制有多种，包括药物导致的胆汁淤积、肝坏死及静脉闭塞性疾病。静脉闭塞性疾病与大剂量化疗方案有关，尤其是骨髓移植时骨髓预处理的方案。10%~20%的患者接受大剂量环磷酰胺、白消安、塞替派、美***和长春新碱治疗后会出现上述并发症。
　　患者化疗后出现肝功能异常时须注意，应与病毒性肝炎、肿瘤转移灶进展、肝衰竭时药物排泄减少导致的全身毒性反应进行鉴别，行肝脏超声和急性病毒性肝炎的检查。处理方法是立即停药并予保肝治疗，但若确定存在爆发性肝衰竭，在适宜情况下，肝脏移植是唯一可行的选择。不建议再次使用任何可能导致致命性肝损伤的药物，再次选择化疗方案时要格外小心，因为许多药物在肝功能不全时须调整剂量。
　　急性血管事件
　　化疗药物，尤其是顺铂与血管事件（脑血管事件、静脉血栓栓塞、肺栓塞和心肌梗死）的发生有关。一些药物，尤其是顺铂和氟尿嘧啶能引起急性动脉血管痉挛，如急性冠状动脉痉挛。
　　急性动脉阻塞
　　化疗后动脉阻塞导致急性肢体缺血可见于以顺铂为基础的化疗方案，使用卡铂联合化疗方案时也可发生。其机制与顺铂导致脑血管事件相同。
　　患者表现为逐渐加重的剧痛、麻木、患肢苍白、发凉、脉搏消失、毛细血管再充盈减弱、出现皮肤花斑，病情严重时会瘫痪。
　　治疗包括静脉用肝素抗凝，必要时手术取栓。血管造影有助于了解血管阻塞的程度，可通过经皮血管内成形术实现血管再通。若无禁忌证，则可行溶栓治疗，必要时行开放手术使血管再通。另外，须行心脏超声排除心脏来源的栓子，还须排除凝血功能障碍。急性肢体缺血通常发生在有动脉硬化和外周血管病史的患者中。不推荐再次使用同类药物化疗，后续使用其他药物化疗（尤其是铂类药物）时须谨慎。
　　急性肠系膜缺血
　　使用顺铂、氟尿嘧啶、环磷酰胺和甲氨蝶呤治疗后会出现急性肠系膜动脉阻塞，从而导致肠系膜缺血。
　　该病典型临床表现是急性发作的腹痛，多数患者还伴腹膜炎体征。若怀疑急性肠系膜缺血时，须大量补液、使用广谱抗生素和急诊手术处理。CT血管成像可用于确诊，但通常是在开腹手术切除梗塞坏死肠管时的确诊。急性肠系膜缺血的死亡率很高，因此不建议再次使用同种药物化疗。
　　综上所述，引起这些罕见急症最常见的药物均是我们熟知并经常使用的化疗药物，值得临床医师重视。当出现上述急症时不仅需要医生及时诊断和处理，同时须牢记后续化疗应谨慎选择或避免再次使用相同药物。
　　随着肿瘤发生率增高和化疗药物的广泛应用，临床医生应对罕见、危及生命的化疗急症提高警惕，早期诊断和及时正确处理对达到最佳治疗疗效，改善患者预后非常重要。而目前关于肿瘤化疗罕见并发症治疗的文章相对较少，因此，强调肿瘤科医生在临床实践中积极报道罕见的化疗毒性反应是非常有必要的，这对于提高临床医生识别化疗药物副作用和确定最佳治疗方案有重要意义。

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