肺动脉高压的治疗进展

河***强

一、肺动脉高压的诊断标准
    世界卫生组织规定的肺动脉高压的诊断标准是:静息状态下肺动脉平均压大于25 mmHg，运动状态下大于 30 mmHg 。目前中国人常用的诊断标准是:肺动脉收缩压大于 35 mmHg，舒张压大于20 mmHg，肺动脉平均压大于20 mmHg，严重肺动脉高压:肺动脉平均压大于或等于40 mmHg，或肺动脉舒张压与收缩压比值大于0.50
二、肺动脉高压分类
    根据发病原因可分为5类:①肺血流增加 常见于毛细血管前型大量左向右的心内分流，如室间隔缺损、动脉导管未闭、主肺动脉间隔缺损等。②肺静脉压力升高左房水平任何阻碍血流通过的疾病，又称之为毛细血管后型，如二尖瓣狭窄、左房粘液瘤、三房心、缺血性心脏病、主动脉瓣关闭不全、体循环高压等致左房舒张末压升高，左室排空受限，肺淤血。长期肺疲血引起反射性肺血管收缩及肺静脉高压逆传引起肺动脉舒张末压及肺毛细血管楔压升高，致肺高压形成。③肺部疾病造成肺血管损害、血管床面积减少。④肺通气不足肺泡低氧致肺小动脉收缩。⑤原因不明 如原发性肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压。
三、肺动脉高压的治疗
    近10年来，肺动脉高压的治疗取得了很大的进展，许多治疗不仅可以缓解肺动脉高压患者的症状，还可以纠正肺循环血液动力学异常。随着人们对肺动脉高压发病机制认识的不断深入，新的治疗方法也不断出现，而且对过去的一些治疗方法也有了新的认识，现综述如下。
1:吸氧
    对慢性肺实质性疾病，低流量供氧可改善动脉低氧血症并降低肺动脉压力，减缓艾森曼格综合征患者红细胞增多症的进程，故对具有严重右心衰竭及静息低氧血症肺动脉高压患儿应给予持续低氧治疗。对于新生儿持续肺动脉高压，体外膜氧合治疗已成为一种独特的有效方法，有静一动脉通路和静-静脉通路两大类。通过体外膜氧合循环代替气体交换功能，使患儿自身肺组织处于休息而有利于肺功能的恢复，改善低氧血症，减轻肺血管阻力。
2.维持适当的心输出量
    通过使用强心剂和利尿剂等联合用药，减轻心脏的前后负荷，增加心输出量。但目前认为，洋地黄对慢性疾病引起的单纯右心衰竭是否有效尚不能证明，且抵消钙通道阻滞剂的舒张作用
3.抗凝剂的应用
    肺动脉高压患者由于活动减少，静脉淤血，右心肥大，肺血流缓慢，易于形成血栓。故采用小剂量抗凝治疗可减少肺血管栓塞的可能，增加生存率。
4.血管扩张剂
    (1)钙离子通道拮抗剂 对原发性肺动脉高压效果较好，对继发于胶原结缔组织疾病的肺动脉高压也有一定疗效，但对继发于慢性阻塞性肺病的肺动脉高压疗效不确定，常导致通气
.流比例失调。Houde认为其治疗心脏术后肺高压主要是通过改善心功能和增加从而改善肺循环。不同患者最佳剂量须个体化。常用药物:地尔硫草、费乐地平等。作用机制:抑制血管平滑肌L型电压门控型钙通道，减少钙内流，使血管平滑肌舒张。
   (2)前列环素类 本药可降低肺静脉压、肺血管阻力、改善右心功能，提高患者静脉血氧饱和度及活动能力，提高远期生存率。用于治疗新生儿持续性肺动脉高压、新生儿心脏术后肺动脉高压危象、急性呼吸窘迫综合征所致肺动脉高压、继发于结缔组织病的肺动脉高压。心脏移植术前也可应用。对继发于慢性阻塞性肺病的肺高压疗效不佳。常用药物:依洛前列素，前列环素E,。作用机制:作用于腺昔酸环化酶偶联的前列环素受体，使细胞内cAMP增加，产生强烈的血管舒张效果。长期应用可抑制血小板聚集、抑制肺血栓形成及血管平滑肌增生、减轻肺血管重构，但价格昂贵。雾化吸人或口服可克服其对肺血管无选择性的副作用。
   (3)磷酸二酯酶III抑制药适用于低心排伴有肺高压且受体功能下调的病人，对心律和体循环平均动脉压无明显影响。常用药物: 二 氢吡啶类:氨力农、米力农;咪哇酮类:匹罗昔酮、依诺昔酮。作用机制:通过与位于心脏或血管壁平滑肌细胞中的PDEIII的醋酶部位结合而抑制此酶，促使cAMP水解减慢，浓度增加，肌浆网中Ca2+摄取增加，释放减少，增强心肌收缩力，舒张血管平滑肌。其中米力农对肺血管床有选择性扩张作用，对血小板上的PDEIII有选择性的抑制作用，而血小板内cAMP含量与其功能的抑制密切相关，CAMP含量越高，抑制血小板聚集作用越强.
   (4)血管紧张素转化酶抑制剂:ACEI是目前使用最广泛的血管扩张剂之一，近20年国内外文献出现不少临床应用ACEI治疗左向右分流先心病肺动脉高压取得良好效果的报道. ACEI治疗肺动脉高压的效果取决于肺动脉高压形成的基础，对慢性阻塞性肺病引起的肺高压以及对于肾素一血管紧张素一醛固酮系统活性增高，以肺血管收缩为主要原因的肺动脉高压治疗有效。常用药物:卡托普利和依那普利等。作用机制:抑制RAAS系统，降低血压，增加心输出量，抗心血管病理性重构。抑制交感神经递质释放，减少血管紧张素II的产生。减缓缓激肤的降解，使之激活与G蛋白偶联的缓激肤B2受体，进要而激活磷脂酶C;和磷脂酶AZ，诱生前列环素与一氧化氮，产生血管保护作用并舒张血管，同时对血管内皮细胞具有保护作用。
    (5)腺昔类对体循环、心律、心输出量、QS/QI，无明显影响，使肺血管阻力及平均肺动脉压明显下降。作用机制:直接抗交感神经和作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞成的腺昔AZ受体而产生扩血管效应。
    (6)吸人一氧化氮(NO) 自上世纪90年{MOD}始，逐步开展了NO的临床研究并应用于治疗各类肺动脉高压。NO是血管内皮细胞产生的重要血管舒张因子，是一种选择性肺血管扩张剂，具有维持肺循环低压的重要作用。对反应良好的原发性肺动脉高压、新生儿持续性肺动脉高压、先天性心脏病肺动脉高压、风湿性心脏病肺动脉高压、心外科围手术期肺动脉高压均物有较好的疗效。作用机制:内源性NO是内皮源性舒张因子的重要成分，由内皮细胞合成和释放，快速扩散人邻近血管平滑肌细胞内，激活可溶性鸟昔酸环化酶，使细胞内cGMP水平升高，致血管平滑肌松弛。吸人NO经肺泡直接弥散至血管平滑肌细胞内，扩张肺血管。吸人NO的方法主要包括经呼吸机吸人、经麻醉机吸人和清醒自主呼吸患者经面罩吸人三种方式。NO是一种比较理想的治疗肺动脉高压的选择性肺血管扩张剂，同时也是一种有毒气体，故要求临床应用NO应尽可能吸人最低有效浓度。N()吸人剂量为(1一4) X 10-5，最新研究发现在吸人推荐剂量2 x 10-5时，疗效与剂量成正比关系，剂量增加至8X10-5，疗效并无明显增加。作用特点二：NO仅进入通气较好的肺泡，不影响通气血流比例，可明显提高肺泡气一动脉血氧分压。吸人NO治疗肺动脉高压，其长期治疗的安全性尚未完全清楚。NO的毒副作用，主要与吸人NO的浓度有关，包括:①对肺组织的直接毒性作用;②间接毒副作用有高铁血红蛋白血症、神经系统损害、细胞与基因毒性;③其它如延长出血时间、负性肌力作用等。当NO吸人疗法终止时，立即出现肺动脉高压急剧升高的反跳现象，虽再吸人NO可以缓解,但全身状态恢复缓慢。Goldman等认为反跳是由于NO吸人早期抑制肺内皮的NOS使内源性NO产生减少;停止吸人时，内源性NO减少，从而降低cGNII'水平，抑制血管平滑肌扩张，使肺动脉高压恢复到吸人NO之前的水平或更高。故临床应注意:①缓慢逐步停止吸人NO，使肺内皮逐步恢复正常，避免反跳。②转移病人过程中，吸人NO不间断。③高危患者疗效确切，可延长机械通气时间。
    其它治疗肺动脉高压的血管扩张药物还包括: ①肾上腺素受体拮抗药;②钾通道开放药:可激活细胞膜上钾通道，使平滑肌细胞膜超极化，肺血管舒张，具有剂量依赖性。常用药
物有吡那地尔、尼可地尔。③内皮素受体阻滞剂等。未来扩血管药物的发展趋势包括:①改进现有药物的给药途径;②现有药物的联合应用;③开发新型药物。
  5.手术治疗
    (1)房间隔造口术可作为顽固右心衰竭或反复发作晕厥严重肺动脉高压患儿的辅助治疗手段。已成功改善了肺动脉高压患儿的临床和生存率。
    (2)肺或心肺联合移植： 适应证在治疗肺动脉高压方面主要为:①原发性肺动脉高压并心力衰竭者;②先天性心脏病艾森曼格综合征;③继发性心肌病、瓣膜疾病伴肺动脉高压。但
是复杂的手术操作、术后护理、供体选择、器官排斥及术后感染等使这一治疗手段受到限制。
  6.基因治疗
    目前，将NO合酶活化基因移植到肺内治疗肺动脉高压已成为可能。借助于NO合酶PGII、降钙素基因相关肤等基因移植，可以相当程度上减弱肺血管重建。起同样作用的物质包括纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂和可溶性鸟昔酸环化酶。还有一种原理就是使用钾离子通道替代物治疗肺动脉高压。所有这些方法的缺陷为这些基因移植物在反复使用过程中其半衰期特别短且抗体形成物特别少
    总之，在肺动脉高压的治疗上，目前尚无较成熟的治疗药物和措施，还需开发新型药物，既能够降低肺动脉高压，又无明显的毒副作用，从而减少肺动脉高压危象的发生率及病死率。

z****i

谢谢分享，学习了