尿毒症与钙化防御综合征

博**学

尿毒症患者出现的钙化防御综合征，是由于伴有继发性甲状旁腺功能亢进引起的皮下组织和小动脉转移性钙化，从而导致皮肤缺血性溃疡。 尿毒症患者发生钙化防御是Bryant和White于1898年首先在Guy’s Hospital Reports报道的。Selye在1962年把钙化防御这一名词创新性定义为：不同器官的急性局部钙化并等同于过敏反应。其实这并不合适，因为和IgE介导的I型变态反应没有联系。他在鼠体内预先用大剂量维生素D类似物或甲状旁腺激素局部注射作为**物诱导广泛的软组织钙化。这些实验条件和临床环境不能相比拟，因缺乏尿毒症和小动脉中层钙化和内膜增生引起的缺血性坏死模型。因此，这一名词的适用性值得怀疑。然而，钙质沉着症不能区别坏死组织中继发性钙化和动脉钙化引起的缺血性组织坏死。 Hafner等在1995年认为这种现象是尿毒症的小动脉疾病，其特点是继于皮下组织和肢端动脉的中层钙化及内膜增生所致的皮肤坏死和肢端坏疽。 【发病机制】 目前仍不是十分清楚。慢性肾功能衰竭，甲状旁腺功能亢进，高磷饮食是引起高钙－磷乘积的易感因素（正常值：4.2－5.6mmol/l），高钙磷乘积导致钙磷结晶沉积。这导致小到中等大小的动脉和微动脉的中和内弹力层弥漫钙化和内膜增生，稀有动脉阻塞引起组织坏死。慢性肾功能衰竭血液透析患者出现皮肤钙质沉着症预示血管钙化伴有缺血性皮肤松解。其他触发因素包括静脉内注射右旋糖苷铁和白蛋白，低白蛋白血症，糖皮质激素和免疫抑制剂的应用，创伤，肥胖病人皮下注射，蛋白C和S缺乏等都可以引起高凝状态并继发血栓形成。肥胖症被认为是危险因素是因为大量脂肪组织沉积可能引起局部血流减少有关。糖尿病引起的慢性肾功能衰竭尤其容易发生肢端坏死，部分是由于广泛的血管钙化。不同器官的间质和结缔组织中钙－磷晶体的沉积被认为是系统性钙质沉着症或转移性钙化。尽管血透患者和接受肾移植的患者血管钙化的发生率很高，但是伴有血管钙化的组织坏死很少。人类钙化防御的病例从网上文献资料来看，PubMed目录中1999.7.1是285例，到2000.7.4增加到377例。这个数据也包括61例透析患者眼钙化防御和30例器官－软骨－骨钙化防御，这一状态很难和没有钙磷代谢异常而只是钙盐沉积在气管粘膜引起的钙化防御区别。大量动物研究和无此综合征的患者也被纳入研究。 【临床特点】 损害开始是疼痛，对称性的，紫罗兰色脱色，并进展位点装分界，没有愈合的溃疡变为坏死和坏疽。近心端的肩膀和躯干，臀部，大腿的损害，预后不好，主要是由于大块坏死和感染组织。远端损害包括小腿，前臂和肢端（手，手指，足，足趾）和外生殖器。 复习文献没有发现这种疾病的起病年龄和结果之间的联系。起病年龄从6个月到83岁，平均年龄48＋－16岁。女性居多（61％），由于女性有皮下脂肪沉积的倾向。白种人对这种条件更易感，尽管非洲－美国也报道了一些病例。在尿毒症性小动脉疾病进展过程中，透析、肾移植、免疫抑制剂作用仍然是不确切的。然而，这些方法的应用与氮质血症的持续存在正相关，这可以改变（善）体内加剧血管钙化的环境。没有神经和外周血管病变的近端溃疡可以引起钙化防御，因为动脉钙化常定位于膜中层。由于中膜钙化导致管腔纤维性闭塞，由此引起组织坏死。 【诊断】 钙化防御的诊断需要尿毒症患者高度怀疑的指标，在生化异常的基础上有特征性的损害。高磷血症，钙－磷乘积升高（大于5.6－12mmol/l），轻到中度血清甲状旁腺激素升高，正常或轻度血清钙升高可能经常和这种现象相关，但不是绝对的。X线射像不能确定患者发展为钙化防御的危险性，因为慢性肾功能衰竭患者在肾替代治疗时经常出现血管和软组织钙化而不伴皮肤坏死。干板X射线照像术是研究软组织钙化的最好技术。 【组织病理】 皮肤活检显示小到中等动脉/微动脉中层广泛钙化伴有内膜增生。钙盐沉积是阶段性或圆周性的，并可以导致中层平滑肌纤维萎缩。动脉管腔通常没有受累。这些损害偶尔被认为是原发性的。伴有缺血性表皮松解的皮下钙化常作为出现继发损害的开始临床表现。这些损害是特异的但不是钙化防御的特异体征。 【鉴别诊断】 这些损害要和正常浓度的二价离子沉积在健康部位的营养不良性钙化区别，是异常微环境的坏死。血清学阴性和血管钙化的发生可以排除血管性皮疹。急性正常血清淀粉酶的坏死性胰腺炎是弥漫的经常累及胫骨前。I型冷球蛋白血症的皮肤梗塞可以排除，因缺乏冷球蛋白和多器官功能衰竭相关的弥漫性血管内凝血。胆固醇栓子所致缺血性改变常表现为网状青斑，但也可以表现为足或腿非治愈性小块溃疡和坏疽。 【治疗】 可以选择的治疗是有限的并不满意，主要是支持治疗，涉及多学科（专业）。严格控制尿毒症和防止继发性甲状旁腺功能亢进是预防的关键。控制透析患者的正常钙－磷乘积，除了低磷饮食外，还要早期补充维生素D，纠正高钙血症和高磷血症，或用游离钙，磷酸盐结合物例如氢氯化sevelamer。 溃疡的局部治疗和开放性烧伤治疗类似，精确使用抗生素。伤口是否清创有争议。 直到现在甲状旁腺切除后的效果是双面性的，尽管近来一些报道表明甲状旁腺切除患者出现迅速创口愈合和钙磷乘积骤然下降。甲状旁腺切除自体移植术分类汇总和总汇总表明是最好的选择。一篇综述中报道甲状旁腺切除后患者的生存没有统计学意义。然而，Hafner等认为49/70(70%)甲状旁腺切除的患者存活，而没有切除的患者只有20/47(43%)存活。 【预后】 这种疾病的预后不理想，死亡率是60－70％，主要是不能控制来自创口感染的败血症。经常不能及时诊断，因为临床表现和普通组织相似，并缺乏特异病理性体征。远端损害预后相对较好。虽然甲状旁腺切除是有争议的，但是在败血症出现前可能是阻止死亡发生的可行手段。高压氧治疗纠正溃疡内低氧的作用和皮下局部应用肝素的方法还需要进一步评价。