醛固酮拮抗剂在慢性心力衰竭治疗中的应用

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醛固酮拮抗剂在慢性心力衰竭治疗中的应用

作者：樊世明　文章号：W061694

关键字：醛固酮 ALD
   醛固酮（AldosteroneAntagonists，ALD）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组成部分，在高血压和充血性心力衰竭（CHF）等疾病中有非常重要的病理作用，也是CHF死亡率高的一个重要原因。过去，对醛固酮拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾利尿的作用，对CHF的治疗也多用于难治性CHF伴有严重水肿者。近年来对慢性心力衰竭（心衰）机制的研究逐渐深入，慢性心衰的发生、发展是一个非常复杂的过程，有多种因素参与。近年大量的研究显示，在心衰的发生、发展过程中，神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAs）是心衰治疗的关键。醛固酮拮抗剂螺内酯（又称安体舒通）是继血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和β受体阻滞剂后第三个能降低心衰患者死亡率的药物。本文就醛固酮对心衰的影响，及螺内酯治疗心衰的作用机制和应用现状给予简介。

一、醛固酮的合成、代谢和生理功能

醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAs，由肾上腺皮质球状带合成分泌；另一个是在心血管系统***存在的醛固酮形成系统。近年发现，心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAs的影响，心血管系统分布的血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）与肾脏细胞中的并不属同一类型，分别为AT1a和AT1b，在血管内皮细胞和平滑肌细胞内找到CYP11B2基因，并发现血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。

醛固酮与心肌细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、心血管的成纤维细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆盐皮质激素受体（MR）结合，形成激素-受体复合物；后者通过核膜，与核中的DNA醛固酮反应基因结合，调节特异性mRNA转录，最后合成多种醛固酮诱导蛋白，包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵、线粒体的ATP酶等，而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。

二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制

心衰时，由于RAAs活跃，使醛固酮合成和释放增加，正常人在摄钠量正常的情况下，一天分泌醛固酮的量是100~175ug（277~485nmol/d），而心衰时醛固酮可高达400~500ug（1100~1400nmol/d）。醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用；但是长期醛固酮增高却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，导致心衰进行性加重。

醛固酮通过远曲小管和[根据相关法规进行屏蔽]管上皮细胞的钠泵，促进Na+重吸收，而导致Cl－和水的重吸收增加，引起水钠潴留，并促进K+的排出。醛固酮增加镁的排泄，***地引起低镁血症。并与排钾、排镁利尿剂之间有协同作用，加重低钾、低镁血症。低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。

心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞具有高亲和力盐皮质激素受体（MR），醛固酮与之结合促进心脏细胞的Ⅰ型和Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多，对心肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，心肌间质和部分血管周围胶原聚集，促使心肌间质纤维化，造成心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生。使心脏舒张和收缩功能进行性恶化、大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。

心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。研究发现，醛固酮影响压力感受器介导的心律调节过程，使压力反射性心动过缓的反应减弱，因而推测醛固酮有降低副交感神经的作用。副交感神经活性下降是心脏性猝死的***危险因子。

三、醛固酮逃逸现象及其发生机制

近20年来，随着ACE抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBS）在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛长期使用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂时下降，但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACE抑制剂或AT1ARBS完全地抑制了RAS，也不能有效、足够地抑制血浆醛固酮水平，这种现象就是所说的ACE抑制剂或ARBS所伴发的醛固酮逃逸现象。醛固酮逃逸是指：①醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；②用ACE抑制剂或ARBS抑制Ang（醛固酮合成的强烈**剂）后，醛固酮却不能相应地被抑制。

目前醛固酮逃逸现象的发生机制尚未完全清楚，有观点认为可能与以下因素有关：①替代途径可以产生AngⅡ，进而**醛固酮的生成。人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂及胃促胰酶(chymase)可以直接从血管紧张素原或从AngⅠ生成AngⅡ，而ACE抑制剂不能抑制这些蛋白水解酶，因此产生了在AT受体水平阻断AngⅡ生成的AT1ARBS；②替代途径可以生成醛固酮。醛固酮的合成不仅受AngⅡ调节，而且受许多其他因素控制，如**醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平在CHF时升高；其他微弱**剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP）及前列腺素等在CHF时也会增加；高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以**醛固酮的合成；此外，肾上腺外组织能够合成醛固酮。最早证明肾上腺外组织能够产生醛固酮的是1992年brilla报道ANGⅡ诱导培养的主动脉细胞可以产生醛固酮，此后许多研究也相继证明了在血管组织、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等肾上腺以外的部位能够表达醛固酮合成基因P450，P450是醛固酮合成的真正标志基因。

血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机制之一，而服用ACE抑制剂和AT1ARBS治疗CHF所伴随的醛固酮逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用，因此近年来主张对CHF患者在给予ACE抑制剂或AT1ARBS治疗的同时，要服用醛固酮受体拮抗剂—螺内酯，以在RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经引起了高度重视。

四、药理作用及药代动力学

（一）药理作用

螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，由于其化学结构与醛固酮相似，故可与醛固酮竞争靶细胞（肾远曲小管和[根据相关法规进行屏蔽]管、心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞）内的醛固酮受体。该药与细胞内的受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，进而影响醛固酮发挥其作用。

最近已经证实了醛固酮对CHF的有害作用，这包括：①继发性钠滞留，增加了心脏负荷；②诱导心肌纤维化及心血管重塑；③低钾、低镁诱发心律失常及冠脉痉挛；④增加了交感神经张力，阻止心肌细胞对NE的再摄取，增加心肌对儿茶酚胺的毒性。

因此，使用醛固酮拮抗剂---螺内酯可以拮抗醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。

1、排钠保钾的利尿作用

螺内酯与醛固酮受体结合后，影响醛固酮受体复合物的形成，干扰受醛固酮调节的K＋、Na＋ 交换过程，减少Na＋、Cl－、水的重吸收，减弱K＋的分泌，因此具有滞钾排钠的利尿作用，能够减轻心脏负担，改善心功能。

螺内酯的利尿作用特点是：①作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固酮水平升高时利尿作用才明显；②该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱，这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，**醛固酮分泌，从而对抗了其利尿作用的结果；③作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的利尿药。

严重CHF患者由于RAS被激活，血中醛固酮水平显著增高，可达正常人的20倍以上，因此服用螺内酯时，其利尿作用非常明显。但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，重度CHF伴有肾上腺皮质功能减退时，其醛固酮水平也不增加，故服用螺内酯的利尿作用就不十分明显。

2、防止心肌、血管纤维化与重塑

心肌和血管的纤维化不仅仅是通过增加心室和血管的血流动力负荷引起，更重要的是醛固酮可以通过存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞及成纤维细胞内的受体直接介导心肌细胞肥大、心肌细胞外基质胶原蛋白合成及纤维化，血管纤维化，诱发心肌和血管重塑，降低顺应性，引起心功能的恶化。国内谢晓华等已经在动物实验中证实螺内酯可以预防L硝基精氨酸诱导的持续性高血压大鼠心肌重塑。

醛固酮对心肌组织的纤维化作用已经在高血压和MI的模型中证实。心肌纤维化可通过几个机制影响心功能：①内皮下缺血。由于毛细血管间的距离加大，增加了氧的弥散距离，因而造成缺血，限制了心肌内血管的舒张能力；②室性心律失常。通过影响不同心肌细胞间的传导速度而产生室性心律失常；③改变左室的收缩和舒张功能，广泛的纤维化还可降低心室肌的扩张能力。

醛固酮水平升高能引起大动脉的顺应性降低的原因，除了上述致血管重塑和纤维化作用以外，还有以下两个：①醛固酮减弱了与大动脉顺应性有关的压力感受器的敏感性。动物实验证实用醛固酮灌注犬的颈动脉窦，可以减少压力感受器的传出冲动；②内皮功能不良。已经发现原发性醛固酮增多的病人内皮功能不良，因此内皮功能不良成为CHF病人血管舒张功能下降的一个机制。这样，醛固酮可能在几个方面导致CHF时出现的广泛血管收缩。

3、参与抗心律失常的作用

螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：①抗心肌纤维化。心肌细胞纤维化可改变心肌的传导性和自律性，也是形成折返激动或自律兴奋灶活动的电生理基础，而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用，因此有很好的抗心律失常作用；②减少室壁张力。室壁张力增加可以通过牵拉心肌纤维而引起心肌电生理的改变。螺内酯可以减轻心脏负荷、逆转心脏重塑而使室壁张力减轻，进而防止心律失常的发生；③减少血浆儿茶酚胺的浓度。醛固酮可调节交感神经的传递，阻止心肌摄取儿茶酚胺并使之游离于血浆，导致循环血液中的儿茶酚胺增高。而儿茶酚胺水平的增高可引起心律失常，甚至心源性猝死。螺内酯有拮抗醛固酮的作用，可减少血浆儿茶酚胺的浓度，进而减少心律失常的发生；④纠正低钾、低镁血症。醛固酮可通过增加尿的排泄而导致血钾和血镁的降低，这也是CHF病人服用利尿剂时值得重视的一个问题。低钾血症和低镁血症可以导致严重的致命性心律失常的发生、***中毒，甚至心源性猝死。而螺内酯可通过拮抗醛固酮的这种作用减少猝死的发生，这可能对抗心律失常有益。

4、减少缺血事件的发生

醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低HDL有关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以减少上述有害作用的发生。

（二）药代动力学

口服螺内酯24h后出现利尿作用，经3—4d药效达到高峰，停药后药效可持续2—3d。

螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白结合，其代谢产物主要经肾脏排除，其次经肠道排除。

五、临床应用

（一）适应证与禁忌证

1、适应证

过去主要用于难治性CHF伴有严重水肿的患者，一般在恢复血浆渗透压及纠正低钠血症后，若用其他利尿剂无效，多提示有继发性醛固酮增多症存在，此时，加用螺内酯可以产生明显的利尿作用。

随着对醛固酮逃逸现象及醛固酮对CHF有害作用的认识，RALES-Ⅱ试验证实螺内酯可以增加CHF患者的存活率，目前主张对CHF患者不但要给予经典的ACE抑制剂或AT1ARBS，还应当给予醛固酮拮抗剂—螺内酯治疗以完全阻断RAAS的激活。

2、禁忌证

肝、肾功能衰竭及高钾血症患者。也有人主张糖尿病患者应避免服用保钾利尿剂。中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾功能不全病人对RAAS的敏感性降低，这种缺陷再加上胰岛素缺乏，很容易发生威胁生命的高钾血症；由于螺内酯可引起水、电解质平衡的紊乱，因此极小程度的改变都可促使肝昏迷的发生。

（二）用法与用量

一般用量为20mg，每日3—4次，必要时可增至每日160—240mg。若与双氢克尿噻合用，螺内酯20mg大约可抵消双投克尿噻25mg的排钾作用。RALES研究指出与ACE抑制剂合用有效的安全有效剂量为每日25mg，且无发生高钾血症的危险。

（三）副作用及注意事项

1、副作用

（1）高血钾症

高血钾症是保钾利尿最常见的副作用。严重肝、肾功能不全者更易发生；与钾补充剂，NSAIDS（如消炎痛）及ACE抑制剂合用时要注意发生高钾血症的可能性。故用药过程中要监测血钾与心电图的改变，以便及时发现并及早处理。

（2）其他

螺内酯的副作用有胃肠道症状，并可引起胃溃疡、胃炎；粒细胞缺乏症；皮疹；头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后**流血等内分泌变化；极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，严重者有致命危险。

2、注意事项

（1）所有服用螺内酯的患者都应该注意观察有无水、电解质平衡紊乱，如低镁血症、低钠血症、低氯性碱中毒及高钾血症，并定期监测，尤其是老年人和肝、肾功能不全者。

（2）接受螺内酯治疗的患者应避免使用钾补充剂和摄入钾含量较高的食物，包括钾替代品。

（3）在动物实验中已证实螺内酯有诱发癌变及生育能力下降的可能。内分泌器官和肝脏的增生表现最为明显，以甲状腺瘤、甲状腺滤泡细胞癌、睾丸间质瘤、子宫息肉及肝脏的增生变化（包括肝细胞肿大和增生结节）最为好发。

（四）药物相互作用

（1）与ACE抑制剂或AT1ARBS合用有导致高钾血症的危险；

（2）与非甾体类消炎药合用，一方面有引起高钾血症的危险；另一方面非甾体类消炎药可降低其利尿效果；

（3）与骨骼肌肉松弛药合用有增加肌肉松弛的作用；

（4）与锂剂合用时，利尿剂可降低经肾脏的清除率，增加锂中度的危险性；

（5）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管对去甲肾上腺素的反应。因此当服用螺内酯的患者出现局部或全身的麻木感时，应该引起足够的重视；

（6）与***合用可增加***的半衰期，进而导致血浆***浓度的升高，甚至中毒。因此当两者合用时，应该减少***的维持剂量和负荷剂量，并对患者进行认真的监测；

（7）与皮质类醇合用可增加电解质的排泄，尤其是低钾血症的发生。　

六、新型选择性醛固酮受体阻滞剂-依普利酮

依普利酮（ Eplerenone ）是一种新型选择性醛固酮受体阻滞剂，与雄激素和黄体酮受体相互作用极小，本品半衰期较长，每日口服 1

次就可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。依普利酮的面市，对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方面均具有重要意义。

法玛西亚（ Pharmacia ）公司研制开发的依普利酮于 2002 年 9 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为 Inspra，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂 (SARA) 。

依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少。现有的临床研究结果证实，采用 ACEI 或 ARB

治疗后血压控制不满意的病人，可以加用依普利酮治疗。

七、大规模临床试验

长期以来，许多临床医师对于没有严重水肿的CHF病人一直不主张服用螺内酯，其原因主要有以下几点：首先是没有意识到醛固酮逃逸现象的存在，相反却认为通过服用ACE抑制剂或ARBs阻止RAAS，进而可以完全地阻止醛固酮的生成；其次，由于螺内酯与ACE抑制剂合用时可能产生高钾血症，具有相对的禁忌证；最后，螺内酯的利尿效果相对较弱。正是由于存在以上原因，目前已经有两项大规模临床试验对螺内酯治疗CHF的效果、适应的剂量及安全性进行了评价。其中较短期的RALES试验主要评价了螺内酯与ACE抑制剂和利尿剂合用时的最佳量及安全性，而相对较长期的RALES-Ⅱ试验则侧重研究了螺内酯对严重CHF病人死亡率的影响。近年，有两项大规模试验为依普利酮在心力衰竭治疗中的作用提供了强有力的循证医学证据。

（一）RALES试验即螺内酯随机研究。214例26—83岁、NYHA分级Ⅱ--Ⅳ级、已接受ACE抑制剂和袢利尿剂治疗的CHF患者被随机分成5组，分别接受安慰剂和螺内酯治疗，其中4组螺内酯的每日治疗单剂量分别为12.5mg,25mg,50mg和75mg,治疗12周。结果高血钾症（血清钾≥5.5mmol/L）的发生率在安慰剂组为5%，螺内酯组分别为5%、15%、20%和24%；尤其好发于服用除卡托普利以外的其他ACE抑制剂、服用大剂量ACE抑制剂及血清肌酐和血钾水平高于

正常的患者。因此，服用大剂量ACE抑制剂及血钾、血肌酐高于正常的CHF患者应严格监测血钾水平。该研究的另一个重要发现是当螺内酯与ACE抑制剂合用时，每日的剂量为12.5—25mg就可以发挥药理学作用而不产生高钾血症。

（二）RALES-Ⅱ试验有15个国家的195个研究中心的1663例患者进入研究。入选的标准是在进入研究前的6个月内有NYHA分级为Ⅳ级的CHF病史、EF≤35%，而随机分组时心功能为NYHA分级Ⅲ级或Ⅳ级者。研究对象被随机、双盲分成药组（882例）和安慰剂组（841例），两组病人具有可比性。在接受ACE抑制剂（如能耐受）、袢利尿剂、有或无***治疗的基础上，用药组的起始剂量为螺内酯25mg，每日1次。

经过8周治疗后，如患者CHF症状和体征虽重而没有高钾血症时，螺内酯的剂量可加大至每日50mg；反之，如出现高钾血症时，螺内酯的剂量则减少为25mg，隔日1次。研究的主要终点是全原因死亡率；次要终点包括由于CHF所致的死亡事件及住院事件、死亡事件和住院事件的联合事件的发生率。试验原计划随访观察3年，但由于在2年时就观察到了显著的结果，故提前1年结束。结果表明小剂量螺内酯使总死亡率降低30%（P＜O.001),而安慰剂组每年的死亡率超过20%；螺内酯组因为CHF需要住院的人数减少30%（P<0.001）,因CHF死亡和需要住院的联合终点减少32%（P<0.001）；在心功能方面，用药组与对照组相比，明显改善NYHA分级；在安全性方面，用药组发生副作用比对照组对略多，严重高钾血症（血钾≥6.0mmol/L）在用药组为1.7%,对照组1.2%,但两者无统计学差异,此研究中仅有1人死于高钾血症,却出现在对照组;螺内酯的明显副作用是男性患者出现男性乳腺发育和胸痛.结论:螺内酯不但能够与ACE抑制剂合用,而且可以明显降低CHF病人的死亡率和因CHF而需要住院的发生率;与ACE抑制剂合用的安全有效剂量为每日25mg.

（三）、EPHESUS试验一项关于依普利酮在心肌梗死后左室功能障碍患者中的应用(EPHESUS) 研究显示，患者被随机分为依普利酮组( 3319 例，最初25mg /d，逐渐加量至50m g/ d) 和安慰剂组( 3313 例)，二组同时均予心力衰竭标准治疗方案。在平均16 个月的随访中，依普利酮组有478例死亡，安慰剂组554 例死亡( P =0. 008)。在这些死亡患者中，心血管原因引起的在依普利酮组有407例，安慰剂组483 例( P =0. 005)。同时其他原因的死亡率或住院率也有所下降(P =0. 02)。严重高钾血症发生率在依普利酮组为5. 5%， 安慰剂组为3. 9% ( P =0.002)。试验表明，急性心肌梗死合并左室功能障碍和心力衰竭者中，在标准治疗方案之外加用依普利酮会减少发病率和病死率。

（四）、EMPHASIS-HF研究2010年AHA会议上，EMPHASIS-HF研究首次评价了依普利酮在轻度心衰患者中是否能够获益。共入选2737例NYHA Ⅱ级心衰患者，年龄>55岁，LVEF≤30%，6个月内曾因心血管原因住院（或如果没有住院，BNP≥250Pg/ml，或男性pro-BNP≥500pg，女性pro-BNP≥750pg）者，不包括血浆钾>5.0mmol/l，eGFR<30ml/min/1.73m2者。推荐采用常规治疗基础上（ACEI、ARB、β-受体阻滞剂等），随机将患者分为依普利酮组（每天服用25-50mg依普利酮）和安慰剂组。两组的基线数值基本一致（包括如平均年龄、性别及高血压等），平均随访21个月，研究因依普利酮组患者显著获益而提前终止。结果显示一级终点事件心血管死亡和因心力衰竭住院者，在依普利酮组明显低于安慰剂组（18.3%与25.9%），P<0.0001；全因死亡在依普利酮组明显低于安慰剂组（12.5%与15.8%），P=0.008；任何原因的住院在依普利酮组明显低于安慰剂组（29.9%与35.8%）P<0.0001。一级终点亚组分析，所有指标均为依普利酮更好。安全性分析，依普利酮组高血钾发生率8%，高于安慰剂组（3.7%），因心衰恶化而住院或因高血钾而住院在两组之间没有显著性差异。结合早年的RALES和EPHESUS研究结果，EMPHASIS-HF试验为ADL受体拮抗剂在心力衰竭治疗中的作用提供了强有力的循证医学证据。

河北省秦皇岛市卢龙县医院
王仁友摘录《心血管网》

踏**痕

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