糖尿病患者的调脂治疗与心血管保护 北京大学人民医院作者：胡大一

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糖尿病患者的调脂治疗与心血管保护

北京大学人民医院作者：胡大一　文章号：W059953

糖尿病作为一种严重危害人们健康的慢性非传染性疾病，在世界各地广泛流行，中国和印度是亚洲糖尿病高发的两个国家。据我国1996年统计资料显示，25～64岁人群中糖尿病的发病率为3．21%。在中国，糖尿病已成为一个重要的公共健康问题，迫切需要针对性的预防和治疗策略及行动。
1.糖尿病患者血脂异常不容忽

糖尿病干预的传统策略和行为主要针对降低血糖，但英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果显示，强化降糖治疗虽可减少微血管病发生(如视网膜病变)，但并未显著降低大血管病变的危险，而更严格控制血压可显著减少大血管事件。研究同时表明，糖尿病患者血脂异常的管理不可忽视。糖尿病不是单一的糖代谢疾病，应重视血糖、血压与血脂异常的综合控制。坚持运动、合理饮食、控制体重是糖尿病的基础预防措施。
   糖尿病与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)关系密切，明显增加CVD发生风险。糖尿病人群CVD死亡率是普通人群的2～3倍，全世界每年有380万人死于糖尿病，其中，近80%死于CVD。研究显示，单纯糖尿病患者10年内因心肌梗死或冠状动脉疾病死亡的危险与陈旧性心肌梗死患者相当，且糖尿病患者急性心肌梗死的近期和远期预后较非糖尿病患者差。中国心血管报告2007提示，中国糖尿病患者缺血性卒中的发生风险明显高于无糖尿病患者(92．1%对71．3%)。糖尿病也是下肢动脉硬化症的主要危险因素。为此，美国国家胆固醇教育项目(NCEP)成人治疗组第三套指南(ATP Ⅲ)以及2007年公布的《中国成人血脂异常防止指南》都将糖尿病列为冠心病的等危症，并主张对糖尿病患者进行积极的调脂治疗。

糖尿病、血脂代谢异常、高血压、吸烟和肥胖是CVD的5个主要危险因素，也是CVD发病及死亡的主要原因，而2型糖尿病血脂代谢异常患者聚集了其中2个重要的危险因素。血脂异常是糖尿病患者发生大血管病变的主要危险因素之一。UKPDS研究结果显示，糖尿病患者发生致死性和非致死性心肌梗死的危险因素中，第一、二位分别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，其次为舒张压增高和吸烟。控制糖尿病心血管危险行动(ACCORD)研究结果显示，严格的血糖控制并未使2型糖尿病患者在预防大血管并发症方面显著获益。来自大庆的调查资料显示，甘油三酯(TG)≥2．5mmol／L(220 mg／d1)的人群糖尿病发病率是TG≤0．7 mmol／L(62mg／d1)人群的2．3倍。因此，干预糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防止中具有重要意义。

心血管医生处理糖尿病面临两大问题，一是冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常，且这些糖代谢异常常被漏诊；二是对于合并糖尿病的急性冠状动脉综合征或稳定性冠心病患者，介入治疗疗效不理想。
   美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)有关2型糖尿病的典型血脂谱特点的描述是富含TG的脂蛋白水平升高，HDL-C水平降低，LDL-C水平正常或轻度升高，低密度脂蛋白(LDL)的密度增大，颗粒变小(小而致密的低密度脂蛋白，sLDL)。中华医学会糖尿病学分会编写的2007年版《中国2型糖尿病防止指南》中指出，2型糖尿病患者常见的血脂异常是T***平升高及HDL-C水平降低。因此，全面调节糖尿病患者各项异常血脂参数在冠心病防止中具有重要意义。

2.调脂治疗减少糖尿病患者心血管事件风险
   血脂异常是糖尿病患者的常见并发症，也是CVD的主要危险因素。临床试验证明，调脂治疗可显著降低糖尿病患者发生心血管事件的风险。

发表在《英国医学杂志》(BMJ)上的一项荟萃分析结果显示，降脂(大部分应用他汀)可显著降低糖尿病和非糖尿病患者的心血管风险。而无论是一级预防还是二级预防，糖尿病患者获益更多。斯堪的纳维亚辛伐他汀生存率研究(4S)糖尿病亚组结果显示，糖尿病患者服用他汀后冠心病风险降低55%(P=0．002)，总死亡率降低43%(P=0．087)。英国心脏保护研究(HPS)研究显示，辛伐他汀治疗使心血管事件危险下降27%(P<0．0001)，提示对糖尿病患者积极干预血脂异常(首要目标是降低LDL-C)可延缓或预防CVD发生。阿托伐他汀糖尿病协作研究(C**S)入选2838例伴多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，结果显示，阿托伐他汀10mg使主要终点事件减少37%，所有心血管事件减少32%，全因死亡减少27%，卒中减少48%，说明他汀治疗利于糖尿病患者CVD的一级预防。

中国冠心病二级预防研究(CCSPS)纳入4870例有心肌梗死病史的患者，其中591例为糖尿病患者，平均随访4年。结果显示，糖尿病患者长期接受常规剂量血脂康治疗，可使大血管并发症风险降低，冠状动脉事件较安慰剂组减少50．8%(P<0．001)，冠心病死亡减少44．1%(P=0．025)，总死亡率减少44．1%(P=0．009)。这项来自中国的大型临床研究结果证实，中国糖尿病合并冠心病患者接受血脂康全面调脂可有效减少大血管并发症，获益更多。

目前认为，糖尿病患者的冠心病防止仍首选他汀类药物，这类药物降低终点事件、改善大血管事件预后的作用远比贝特类药物显著，非诺贝特干预与减少糖尿病事件(FIELD)研究本身也说明了这一点。是否应用他汀类药物不仅应遵循设定的LDL-C阈值，更重要的是对心血管危险因素进行全面评估。

3. 2型糖尿病患者调脂策略一全面调脂

国内外的调脂治疗指南都强调降脂要“达标”或LDL-C水平比用药前降低30%～40%。调脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平，但LDL-C水平降低幅度大小是否绝对反应调脂治疗获益的大小?

2008年，ADA和美国心脏学会(ACC)推荐，糖尿病伴已确诊的CVD及虽无临床CVD但伴1个或多个危险因素的患者，为CVD极高危患者，LDL-C目标值应为<1．8mmol／L(70 mg／d1)；无糖尿病或临床CVD，但伴有2个或更多危险因素，有糖尿病但无其他危险因素为CVD高危人群，LDL-C目标值应为<2．6mmol／L(100 mg／d1)。在LDL-C达标同时，也要注意控制非HDL-C(包括所有致动脉粥样硬化的脂蛋白)水平，即高危人群非HDL-C<3．4mmol／L(130 mg／d1)，极高危人群非HDL-C<2．6 mmol／L(100 mg／d1)。
    CCSPS研究(血脂康1．2 g／d)糖尿病亚组中LDL-C降低16．9%[降至2．8 mmol／L(108mg/d1)]，糖尿病患者经调脂治疗后冠状动脉事件降低50．8%(P<0．001)。因此，减少剩余风险行动(R3i)国际指导委员会委员认为，尽管当前的标准治疗包括LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的剩留血管风险仍然在多数患者中持续存在。仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险，临床上仍存在着心血管事件降低率不足问题。全面调节糖尿病患者血脂异常越来越受到关注。
    一项刊于《糖尿病护理》(diabetes care)的研究观察了750例行冠状动脉造影患者的血脂指标与冠状动脉造影下冠状动脉狭窄改变和主要血管事件，经过2．3年随访发现，HDL相关因素与2型糖尿病患者的冠状动脉狭窄或血管事件的相关性比LDL相关因素更为密切。sLDL比正常LDL具有更强的致动脉粥样硬化作用：使冠心病危险增加4倍，心肌梗死危险增加6倍以上。4S、缺血性疾病长期普伐他汀干涉治疗试验(LIPID)、肾脏损害患者心血管造影研究(CARE)及西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOP)都显示，他汀干预能减少冠状动脉事件，但获益程度却因HDL水平而异：HDL正常或较高时获益更显著。单用他汀的研究可以看到，这些治疗使心血管事件风险降低20%～40%，但还有60%～80%的残余风险存在。高密度脂蛋白动脉硬化症的治疗的研究(HATS)和家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS)提示，使用他汀降低LDL-C基础上，可加用烟酸升***DL-C，进一步降低心血管事件风险。
   在LDL-C及HDL-C越来越受到关注的同时，TG也是一个不容忽视的因素。普伐他汀／阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗研究(PROVE IT-TIMI22)中，尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C<1．8 mmol／L(70 mg／d1)，但TG≥2．3 mmol／L(200mg／d1)的患者死亡、心肌梗死、急性冠状动脉综合征的风险比TG<2．3 mmol／L(200mg／d1)的患者升高50%，进一步证明了TG是大血管剩留风险的重要因素。
   今年公布的ACCORD研究亚组分析结果显示：对于TG≥2．31 mmol／L(204 mg／d1)、HDL-C≤0．4 mmol／L(34mg／d1)的2型糖尿病患者，与联合安慰剂比较，辛伐他汀联合非诺贝特治疗显著降低主要心血管事件风险31%。

对于糖尿病患者的调脂治疗，除特别严重的血脂异常外，一般应首选他汀治疗。必要时，尤其在存在混合型血脂异常、经生活方式改变效果仍不满意的情况下，联合用药是安全的，但起始剂量应小，同时严密监测与随访。当他汀类药物(包括血脂康)同贝特类药物联用时，应首选非诺贝特，而不是吉非贝齐，随访中除监测肝酶外，还应询问患者是否存在肌无力、肌痛等症状，如有明显异常应及时评估和处理。对轻、中度混合型血脂异常(总胆固醇和TG同时升高)，也可先选用血脂康进行单药治疗。血脂康含有天然他汀及多种成分，降低TG作用强于常规剂量他汀类药，而且可减少sLDL含量，提高糖尿病患者胰岛素敏感性，可以给糖尿病患者带来更多获益。

糖尿病是冠心病等危症，糖尿病患者易发生心血管事件；血脂异常增加糖尿病并发大血管疾病的危险，心内科和内分泌科医生应积极应对。全面干预冠心病合并糖尿病患者血脂异常可明显改善患者的心血管预后，脂代谢异常的治疗状况应成为糖尿病患者预后评估的重要指标。在我国完成的CCSPS研究证实，常规剂量血脂康全面调脂可有效减少中国糖尿病患者大血管并发症的发生，获益显著。

河北省秦皇岛市卢龙县医院
王仁友摘录《医学***网》