动脉粥样硬化性疾病防止新策略

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动脉粥样硬化性疾病防止新策略

上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科_沈卫峰

医师报

动脉粥样硬化性疾病防止新策略推荐他汀类药物或PPARα/PPARγ增强剂联合RAAS阻滞剂联合疗法. 大规模临床试验证明，控制血压和降低血脂能减少30%心血管事件，因此通过全面预防动脉粥样硬化有望进一步减低心血管风险。但动脉粥样硬化的发生机制复杂，除经典易患因素（包括高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病和遗传基因），常涉及内皮功能异常伴一氧化氮生物利用障碍、氧化应激、炎症、止血和胰岛素抵抗等环节外，高血压和高胆固醇血症还常与其他代谢危险因素（如糖耐量异常、肥胖、糖尿病和代谢综合征）并存。近期，Koh等提出的一大重要理念是，应用联合疗法控制易患因素间的相互作用及相关分子机制，综合防止动脉粥样硬化。
   随着人们对致病机制认识的逐渐完善，目前联合疗**在成为具有内皮功能异常和胰岛素抵抗特征性表现的动脉粥样硬化、冠心病和合并存在代谢性疾病的最佳防止方法。

动脉粥样硬化联合干预之降压治疗

降压药物的生物学效应各有优势
   近年来，降压药物的心血管事件获益可能已超越血压降低本身的观念不断被证实。而且，人们逐渐发现，尽管血压降幅相近，高血压患者的临床获益却大相径庭。

高血压、高胆固醇血症和糖尿病常伴血管内皮功能异常，因此与单纯降压相比，控制血压、改善内皮功能和胰岛素抵抗的联合治疗可更有效减少主要心血管事件。降压药物的心血管事件获益可能已超越血压降低本身的观念已被证实。如最近研究表明，坎地沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），改善氧化应激、炎症和纤溶的获益与降压作用无关；缬沙坦对左室肥厚、单核细胞活性氧形成和C反应蛋白的作用显著***于血压。

日前，应用噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂降压能否获得与ACEI/ARB相似益处，尚存争论。ALLHAT试验证实了噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂的益处，但其疗效欠佳，代谢副作用较多。其他临床试验显示，噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂增加血糖异常发生率，而ACEI或ARB可减少新发糖尿病，如雷米普利能预防新近发生糖尿病。对高血压患者测定12周坎地沙坦、氢**和安慰剂治疗后胰岛素作用、分泌及机体脂肪分布后发现，前两者降压程度相似，但氢**增加内脏脂肪分布、肝脏脂肪积累和炎症，加重胰岛素抵抗。无独有偶，阿替洛尔、氨氯地平和坎地沙坦虽较雷米普利的降压疗效更优越，但阿替洛尔和噻嗪类利尿剂的甘油三酯增幅明显超过单用雷米普利和坎地沙坦，而后者改善血流介导血管扩张、增加脂联素和胰岛素敏感性的程度高于单用阿替洛尔或噻嗪类利尿剂。再如，氨氯地平较阿替洛尔更显著升高脂联素水平，而雷米普利、坎地沙坦和氨氯地平较阿替洛尔、噻嗪类利尿剂更明显减低瘦素水平。

ACEI可降低血管紧张素AT2的产生，还可阻止缓激肽降解，但经非血管紧张素转换酶途径的AT2仍可持续产生。ARB通过抑制AT1受体导致AT2代偿增高，通过其他与AT1不同的受体发挥生物学效应。尽管ACEI和ARB通过不同机制作用于RAAS，但两者临床效应相似（除心肌梗死）。有资料提示，ARB可能促进斑块易损性，使斑块易破裂。但也有新临床试验（如ONTARGET和TRANSCEND研究）报告，ARB的心肌梗死和心血管死亡风险与AECI无异。

此外，不同类型降压药物对左室肥厚的作用也不尽相同。超声和生化测定发现，氯沙坦减低心肌胶原含量和胶原容量分数，而阿替洛尔对心肌胶原含量无影响。氯沙坦和阿替洛尔对高血压患者阻力动脉异常的作用研究也发现，两种药物治疗1年后，虽血压降幅相似，但氯沙坦可纠正心肌结构异常和阻力动脉内皮功能障碍，而阿替洛尔无类似作用。

动脉粥样硬化联合干预之改善代谢

联合防止胰岛素抵抗与内皮功能异常事半功倍
  研究证实，他汀类药物与RAAS阻滞剂联合应用，或PPARα或PPARγ增强剂联合RAAS阻滞剂，均对防止内皮功能、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化具有协同受益。

内皮功能异常和胰岛素抵抗在动脉粥样硬化及其相关疾病的发生、发展中发挥十分关键的作用。引起胰岛素抵抗和内皮功能障碍的常见机制包括糖毒性、脂毒性和炎症。在伴胰岛素抵抗的代谢性和心血管病患者，血管和代谢组织胰岛素信号通路的磷酯酰肌醇3激酶旁路异常，进而引发胰岛素抵抗和内皮功能障碍，该关联发现于具人代谢综合征特征的遗传模型——自发性高血压大鼠。同样，在转基因大鼠，增高AT1受体、NADPH氧化酶活性或活性氧，可引起胰岛素抵抗、内皮功能障碍、细胞凋亡和炎症。反之，内源性一氧化氮合成酶抑制剂可降低胰岛素敏感性。糖尿病和肥胖患者的临床研究还证实，胰岛素抵抗与血管扩张作用、代谢性胰岛素抵抗呈正相关。
   他汀类药物联合RAAS阻滞剂

他汀类药物通过**一氧化氮合成酶活性，改善内皮功能、抗氧化、增强一氧化氮生物活性，因而阻断RAAS能改善内皮功能；可逆转静脉滴注AT2所致的血压增高反应，伴AT1受体密度减低；可抑制Rac异戊烯化间接抑制氮氧化物，抑制Rac1而减弱氧化应激。如阿托伐他汀抑制一过性局部缺血区NADPH氧化酶诱导的过氧化反应，防止脑梗死；瑞舒伐他汀抑制异戊烯化、膜锚钉和激活Ras蛋白发挥作用；洛伐他汀**胞浆内蛋白酶B/Akt激酶活性及Akt依赖性磷酸化，抑制Rho激酶，抑制心肌细胞肥厚。
   高胆固醇血症和高血压可对冠状动脉内皮功能产生协同有害作用。RAAS阻滞剂通过抑制Ang Ⅱ结合至AT1受体，引起氧自由基产生减低。而他汀类药物通过抑制AT1受体表达上调，通过降低低密度脂蛋白（LDL）、增加一氧化氮合成和促抗氧化作用，进而抑制氧自由基产生。研究证实，在高胆固醇性高血压患者，辛伐他汀联合氯沙坦可改善内皮功能、炎症标志物和胰岛素敏感性，显著优于单药治疗。另有研究发现，测定他汀联合雷米普利对2型糖尿病合并高胆固醇血症患者的组织因子活性和凝血酶原阶段1+2具有协同效应。而且，2型糖尿病患者短期阿托伐他汀联合依贝沙坦治疗较单药疗法更加有效。冠状动脉旁路移植术伴较强全身性炎症反应者，早期应用大剂量ACEI和他汀类药物疗效明显。
   PPAR增强剂联合RAAS阻滞剂

非诺贝特是PPAR合成性配体，主要降低甘油三酯，增高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。TZD（噻唑烷二酮，PPAR增强剂）能改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，细胞实验和动脉粥样硬化动物模型还提示其具有广泛的抗动脉粥样硬化作用。研究证实，PPARγ除对内皮细胞的一氧化氮产生具有直接作用外，还部分通过抑制NADPH氧化酶和诱导Cu/Zn-SOD产生、改变内皮细胞超氧阴离子根代谢途径，增加一氧化氮生物利用度，表明PPAR直接改变血管内皮功能的另一分子机制。同时，PPAR增强剂对糖尿病患者和动物模型的降压获益并不完全依赖于胰岛素敏感作用。

此外，受PPARα或PPARγ以及AngⅡ调节的信号通路之间存在相互联系。AngⅡ通过激活NF-kB、**促炎症基因表达以及PPARα和PPARγ下调，促进apo

E基因敲除小鼠的血管炎症和动脉粥样硬化过程加速。PPAR激动剂可减弱高血压发生，纠正结构异常，改善AngⅡ（强内源性缩血管剂）引起的内皮功能障碍。而非诺贝特对抗静脉滴注AngⅡ引起的血压升高，并明确减低血管壁内氧化应激和炎症。在人主动脉内皮细胞，HDL可降低高甘油三酯引起的AT1受体上调，伴ROS、NADPH氧化酶活性和AngⅡ反应性减低。

非诺贝特可显著改善高甘油三酯血症患者的脂蛋白、内皮功能、炎症及血凝指标，升高脂联素。Koh等发现，非诺贝特联合坎地沙坦疗法较单药更明显改善内皮功能，减低炎症指标。FIELD研究测定了非诺贝特对9795例50～85岁2型糖尿病患者的心血管作用，发现其未显著降低冠脉事件一级终点，但减少总心血管事件（非致死性心肌梗死和血运重建）。在HDL-C较低和并存代谢综合征的非糖尿病患者，匹格列酮明显升***DL-C，虽不影响TG、LDL-C或体重，但改善脂蛋白颗粒大小、炎症标志物和脂肪激酶。TZD对其他代谢综合征参数也具有益作用，大量动物和临床研究一致证实，TZD使血压轻度和显著降低。纳入37项相关临床试验的meta分析表明，与基线比较，TZD可使血压降低4.70/3.79mmHg；与安慰剂相比，TZD可使血压进一步下降3.47/1.84 mmHg。

结语

RAAS失调是动脉粥样硬化发生发展的关键环节，可能成为胰岛素抵抗与内皮功能异常相互关联的内在纽带。心血管危险因患者联合应用他汀类药物、PPAR增强剂及RAAS阻断剂对内皮功能异常并存胰岛素抵抗患者的临床获益明确优于单一药物治疗。尽管目前尚无证据提示改善内皮功能可以提高生存率，但部分研究已提示，单一冠状动脉和外周血管的内皮功能指标对明确冠心病或无症状患者具有一定的预后价值。大样本的年轻患者研究显示，内皮依赖性扩张与动脉结构性病变呈负相关，尤以内皮依赖性血管扩张最差为著。

大规模临床试验初步显现，普伐他汀和阿托伐他汀虽未明显降低抗高血压药物治疗患者的血压，但显著降低心血管病负荷，且联合治疗的额外获益与既往临床前和临床研究结果一致。但是，强化控制易患因素与冠状动脉斑块进展的关系尚不完全清楚。血管内超声研究发现，LDL-C降低和收缩压正常可明确延缓冠状动粥样硬化进展。以上结果提示，对冠心病患者采取强化胆固醇和血压控制或有益，但仍需得到大规模临床研究验证。

河北省秦皇岛市卢龙县医院 王仁友摘自《医师报_医师网》

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