非酒精性脂肪性肝病的保肝药物治疗

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来源: 中国医学前沿杂志（电子版）2010第4期  作者：范建高  单位：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科


非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，现可能亦已成为我国发达地区和富裕阶层慢性肝病的首要病因[1]。早期诊断和及时治疗可望减轻NAFLD患者肝炎的严重程度并延缓肝纤维化的进展，从而减少肝病残疾和死亡。然而，单纯依靠减肥以及使用针对代谢综合征的药物治疗FLD的效果并不理想，保肝抗炎药物在脂肪性肝炎防止中的作用不可忽视[2-7]。
1　病因治疗诚然重要但是并非万能
去除病因和诱因以及治疗原发基础疾病是治疗各种慢性肝病的关键措施，合理膳食、加强锻炼、节制饮酒可兼顾防止脂肪肝及其伴随疾病，从而起到“一箭双雕”之效[3-9]。肥胖患者半年内体重减轻5%～10%，通常可见胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱指标改善以及血压和肝酶水平下降。大量临床试验表明，通过改变生活方式减肥可治愈胰岛素抵抗相关的单纯性脂肪肝，并可使NASH患者肝酶复常和肝脂肪变程度减轻，但肝脏炎症和纤维化的改善并不明显；奥利司他、***等减肥药物对NASH亦无肯定疗效，且存在安全性隐患和停药后体重反跳等问题；胃旁路术、胃绑带术等减肥手术虽能安全有效治疗顽固性的重度肥胖症患者，但是最近的一项荟萃分析显示仍有部分病例减肥后肝脂肪变（7%）、炎症（18%）、纤维化（27%）与减肥术前相比并无改善[3-6]。由于缺乏随机对照的临床试验，至今尚无法评估减肥手术治疗NASH的利弊。持续减肥和防止体重反跳很难，单纯依靠相关药物有效降低血脂、血糖和血压很少能使肥胖症患者NASH逆转。胰岛素增敏剂（二甲双胍、格列酮类）虽可改善NASH患者血清生化指标以及肝脂肪变和炎症程度，但难以减轻肝纤维化，因而也就不可能阻止肝病进展。停用格列酮类药物后，降低的肝酶和改善的胰岛素抵抗反弹，而治疗期间增加的体重居高不下；而长期口服格列酮类药物虽能有效防止糖尿病但并不能进一步提高对NASH的治疗效果，且有可能增加心血管方面的副作用。为此，尽管肥胖和代谢综合征是NAFLD的重要危险因素，但是减肥和改善胰岛素抵抗对其肝组织学损伤的改善并不总是有效，减肥方法不当以及治疗代谢综合征的某些药物甚至可导致NAFLD患者肝组织学损伤加剧[3-6]。
对于NAFLD患者而言，NASH不但是NAFL发生肝硬化的中间阶段，而且是亚急性肝功能衰竭的重要原因，有效控制炎症的发生和发展可望改善NAFLD患者的预后[6]。肠道微生态失调、内毒素血症、库普弗细胞活化以及TNF等促炎因子的释放参与NASH的发病。然而，至今尚无益生元/益生菌治疗酒精性肝炎和NASH的大型临床试验；至今亦无糖皮质激素治疗NASH相关亚急性肝功能衰竭的报道，已酮可可碱治疗NASH的研究亦仅限于小样本无对照的临床试验，国内至今尚无已酮可可碱治疗酒精性肝炎和NASH的临床研究，主要的顾虑仍是其可能的不良反应。推测近期内不可能使用这些非特异性抗炎药物治疗日益增多的脂肪性肝炎患者。
2　保肝药物理论上可行但是有效性的证据不足
氧应激脂质过氧化损伤是导致脂肪变的肝细胞炎症坏死的重要机制。动物实验和体外试验表明，目前常用的保肝药物通过修复生物膜、拮抗氧应激/脂质过氧化、抗炎、抗凋亡、抗胆汁淤积、抗肝纤维化等一种或多种途径，提高肝细胞的抗氧化及解毒能力，减轻甚至逆转肝脏炎症、坏死及纤维化。保肝药物作为肝病患者综合治疗的重要组分，目前已被广泛用于FLD的辅助治疗。保肝药物品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择保肝药物不仅可以最大程度上发挥保肝作用，而且可以减少不必要的用药。众多临床医生经验性的使用表明，保肝药物安全性好，且可能起到保肝降酶退黄和抗纤维化之效，但是至今鲜见随机双盲、安慰剂对照、多中心、大样本、长疗程和（或）随访时间久的临床试验。
根据现有临床试验资料的系统综述和荟萃分析显示，抗氧化剂、水飞蓟素、S-腺苷-L-蛋氨酸、熊去氧胆酸等保肝药物对NASH、酒精性肝炎及其相关肝硬化患者虽然安全但并无令人信服的益处[2-7]。此外，国内所研发的众多抗纤维化药物的疗效及安全性仍有待考证。最近，美国学者报道维生素E（800 mg/d，疗程2年）显著改善不伴糖尿病的NASH患者的生化指标以及肝组织脂肪变和炎症，但停药后降低的转氨酶很快反弹，观察期间12例（15%）发生心血管事件、4例（5%）新发糖尿病、1例患者死亡[4]。为此，深入探讨和揭示保肝药物的作用机制，客观评价保肝药物的疗效和安全性，在综合治疗的基础上合理使用保肝药物，仍然是今后需要高度重视的问题。
保肝药物在FLD防止中的作用和地位至今仍有争论，目前并无足够证据推荐ALD和NAFLD患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗推荐试用于以下临床情况[5]：①肝活检组织学确诊的酒精性肝炎和NASH患者；②临床特征、实验室改变以及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化的NAFLD患者，例如转氨酶持续增高、合并代谢综合征、血糖控制不好的2型糖尿病；③拟用的其他药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现肝酶增高者；④合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病的NAFLD患者；⑤存在慢性肝病相关症象的隐源性脂肪肝患者。保肝治疗的意义在于肝组织病理学的改善和肝纤维化进展的减慢，而肝组织病理学的变化普遍滞后于生化学指标的改善，所以在生化指标改善后不能立即停用保肝药物。事实上，在损肝因素持续存在的情况下，作为“治标”的保肝药物可能需要长期甚至终生应用。
迄今还未找到治疗NAFLD的特效药物，保肝药物在肝病的治疗中仅起辅助作用，可根据患者NAFLD的分型、分期及其并发症以及药物效能和患者能够接受的价格，合理选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸制剂等中西药物。例如，合并糖尿病和高脂血症者可选用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、维生素E；肝酶明显增高甚至影响他汀类降脂药物治疗者可选用甘草酸制剂、双环醇，肝炎活动明显者亦主张选用甘草酸制剂；合并胆囊炎、胆石症、胆囊胆固醇结晶以及肝内胆汁淤积者，可试用熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸（合并抑郁者尤宜）、胆宁片（老年便秘者尤宜）；合并进展性肝纤维化者，可用复方牛胎肝提取物、扶正化淤胶囊等抗纤维化。原则上不用或不单独使用可能仅仅降低血清转氨酶的五味子制剂，因有可能隐盖病情及放松实施基础治疗。一般选用1～2种保肝药物，疗程半年至一年以上，或在转氨酶恢复正常后若干时间再停药。目前生化检测标志不能敏感和全面地反应和评判肝损害程度，因此界定保肝药物的疗程非常困难。
总之，单纯针对某一发病机制的药物难以治愈NAFLD这种复杂的疾病，除非能够早期从源头上解决热量过剩和脂肪毒性这一根本问题，因为在合并明显炎症和纤维化时病因治疗的效果并不理想[1-7]。鉴于糖脂毒性危害并不限于肝脏，NAFLD患者需要有兼顾治疗肝脏和全身疾病的整体观，理想的对策为早期干预、长期治疗、个体化的综合性方案，客观评估短期和长期疗效及安全性。对于广大脂肪性肝炎和肝硬化患者，改变生活方式的非药物治疗与药物干预治疗同等重要；针对代谢综合征的药物与保肝抗炎、抗纤维化药物同等重要。保肝药物是NAFLD患者综合治疗的重要组成之一，有可能起到保肝、抗炎、防止肝纤维化之效，且可提高基础治疗的顺从性及其疗效和安全性。对于脂肪性肝炎患者来说保肝药物是不可缺少的治疗选择。当前亟待加强在综合治疗的基础上联合应用保肝药物治疗NAFLD患者的临床试验，为将来NAFLD治疗指南的修定提供有力的证据。

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即便有相关文献，但是临床遇到还是会应用保肝药