结直肠癌治疗的进展及其新理念

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外科手术作为结直肠癌的主要治疗手段至少已有一个世纪的历史，经过几代人的努力，手术方式从小到大，又从大到小，治疗的目标始终针对着提高手术的治疗率，简单地说就是如何能使更多的病人手术后活得更长久，达到长期生存。遗憾的是这些努力并未取得理应达到的结果，长期来结直肠癌的
5
年生存率徘徊在
50%
左右，近年来结直肠癌的治疗效果开始取得较为明显的提高，主要得益于新理念的产生和发展，大量的临床实践证明这些新理念确是促进发展和启发、指导我们不断提高外科治疗疗效的原动力。

一，外科治疗的目标应该是长期生存和良好生活质量并重。

外科手术要达到根治、彻底，这已是所有外科医师的共识，也是长时期来外科医师努力奋斗的目标。但残酷的现实却告诉我们，虽然手术范围扩大到所有人们认为有可能发生转移的部位，但术后生存率却未见有相应的提高，复发和转移始总是无法避免的苦果。扩大手术带来的创伤、并发症和后遗症则是明显的，对手术后生活质量、器官功能的影响更是显著的。直肠癌腹会阴切除术就是一个最好的实例。
1908
年
Miles
提出腹会阴切除术治疗直肠癌的理论依据是直肠的淋巴引流方向有向上、侧、下三个方向，为彻底清除可能向这些部位的转移淋巴结，腹会阴切除术理所当然地成了直肠癌的金标准术式。尽管以后
Dixon
在
1935
年已发现直肠淋巴引流不是千篇一律的，在直肠不同部位有其特有的引流规律，不分青红皂白对所有直肠癌病人施行腹会阴切除术是过分的。但复发、转移居高不下的事实促使宁左勿右、清扫过头总比遗漏好的思想指导着外科医师继续首选腹会阴切除术。直至
20
世纪
80
年代
Goligher
指出直肠在充分游离后有
3
～
5cm
的延伸和
Willams
等对直肠癌逆行扩散的研究揭示肿瘤远端切除
2cm
已足够的结论告白于天下后，外科医师逐渐认识到保留**的合理性和可能性，以及生活质量对病人是一个不容忽视、必须考虑的治疗目标。因此至
90
年代保肛手术成了直肠癌首选术式，腹会阴切除术则沦为最后一种选择。保肛手术地位的确立，反映了新的理念在促进直肠癌外科治疗中的重要作用和意义。

在强调和讲究提高术后生活质量的同时，对进一步提高根治性切除的研究和努力始终没有中断和忽视，特别对减低局部复发更是被视为施行保肛手术必须解决的难题。
Heald
等对全直肠系膜切除（
TME
）的提出，其真正的、也是最重大的意义就在于指出了传统的手术操作实际上没有达到根治手术的要求，由于直肠癌在即使还没有区域或局部淋巴转移的情况下，直肠系膜中已存在癌细胞巢或癌结节，而这种系膜中的癌细胞播撒在传统手术操作中，不论是腹会阴切除术、保肛手术或扩大根治术，都会遗留或种植在手术野中，这才是以往直肠癌根治术后局部复发居高不下的原因。因此
TME
操作保证了最初癌肿播散的部位，可以真正的得到根除，从而保证了根治手术的质量，使局部复发率下降到前所未有的水平。这样不但保证了保肛手术的根治性，
TME
更提高了保肛手术的成功率，并使手术时自主神经的显露十分清晰，为进一步改善术后膀胱生殖功能提供了解剖学基础、创造了条件，并成为可能，从而使病人手术后的生活质量包括排便控制功能和泌尿生殖功能二方面都有了明显的提高。
TME
的手术操作不但降低了手术后的局部复发率，由于在正常解剖层次中操作手术的创伤减小了，手术变得容易，手术时间缩短了，术后恢复更快了，实际上体现了微创的概念。随着临床实践的增加，腹腔镜结直肠切除技术已被越来越多外科医师所掌握，开窗复发已不再成为顾虑，根治要求也已完全与开腹手术相同，肿瘤根治手术同时可以通过微创手术来完成，无疑这又是一个新理念，而微创的最终目标同样着眼于提高疗效，包括长期生存和提高生活质量。总之，在新的理念下，不但生活质量提高了，术后局部复发率降低了，
5
年生存率也随之改善，因而生活质量改善的含义也更全面了。

二，手术后辅助化疗是提高长期生存的重要且有力的治疗手段。

长期来在外科医师的眼中，外科手术是解决大肠癌的唯一有效手段，其他化疗、放疗、生物治疗、中医中药治疗都是姑息的、次要的、非决定性的，甚至是可有可无的。因此，从来没有重视过。化学治疗历来被看作只适用于无法手术的晚期病人，作为一种安慰性治疗。在病期太晚时还要担心化疗的副反应，病人能否耐受。
5-
氟尿嘧啶（
5-FU
）曾被认为是治疗结直肠癌疗效最确切的药物，但其有效率仅
10%-15%
，且无长期生存。自
1956
年问世，一直至
90
年代才被确认与亚叶酸钙（
LV
）联合应用可提高手术的
5
年生存率，并被国际公认为结直肠癌术后标准辅助治疗方案。随着化疗药物的发展，新一代化疗药物的问世，结直肠癌术后辅助化疗的地位和作用已成为提高疗效中不容忽视的一个重要组成部分。

氟尿嘧啶前体药卡培他滨的问世不但在进展期结直肠癌的临床研究中显示其单药应用疗效优于
5-FU/LV(12)
，而且在与草酸铂（奥沙利铂，
OXA
）或伊立替康（开普拓，
CPT-11
）的联合应用中疗效均明显优于
5-FU/LV
与
OXA
（
FOL**
）或
5-FU/LV
与
CPT-11
（
FOLIRI
）的疗效，呈现出完全可取代
5-FU/LV
的地位。最近有报道
1987
例
Dukes’C
期结肠癌术后辅助化疗卡培他滨与
5-FU/LV
二组随机对照的结果，
3
年的无瘤生存率（
DFS
）分别为
64.2%
与
60.6%
，绝对差值为
3.6%
，
p=0.0528
。总生存率（
OS
）分别为
81.3%
与
77.6%
，绝对差值为
3.7%
，
p=0.076
。尽管二组未显示出统计学的显著差异，但已经显示出卡培他滨组的
OS
比
5-FU/LV
有改善的趋势，至少不比
5-FU/LV
差，而在副反应亦即安全性以及经济费用上均以卡培他滨组为优，提示卡培他滨将全面取代
5-FU/LV
的地位，而使用更方便、更易被接受。并迅速被欧洲药监总局（
EMEA
）和美国（
FDA
）相继批准为
III
期结直肠癌术后一线辅助治疗的标准方案。

先前另一个大组临床研究包括
2246
例
II
期和
III
期结肠癌根治性切除手术后随机采用
5-FU/LV
或
5-FU/LV+OXA
（
FOL**4
）辅助化疗
12
周。结果表明
FOL**4
组与
5-FU/LV
组相比，复发为危险比为
0.77
（
p=0.002
）提示应用
FOL**4
可使复发危险性降低
23%
。
3
年
DFS 5-FU/LV
组为
72.9%
，
FOL**4
组为
78.2%
（
p=0.002
），提示
FOL**
方案用作结直肠癌根治性切除术后辅助治疗对提高术后
5
年生存率更加有效，从而
FOL**
方案亦迅速被美国（
FDA
）批准作为
II
、
III
结直肠癌根治术后新的一线联合辅助方案，取代
5-FU/LV
。总之，至此辅助化疗在结直肠癌中的地位和价值已取得国际上的一致公认。对
III
期大肠癌术后应该常规进行辅助化疗这是国际共识，对
II
期大肠癌术后目前虽尚不建议常规进行辅助化疗，但辅助化疗对
II
期大肠癌术后的
5
年生存率同样具有提高作用，只是考虑到化疗的副反应与生存率提高间利弊权衡，故不主张常规应用。然而对伴梗阻、穿孔、低分化癌、有淋巴管、血管及神经侵袭以及
T4
的
II
期癌等高危病例则还是宜进行术后辅助治疗。无疑承认辅助化疗可以明显提高根治性手术的疗效，使辅助化疗的地位得以确立这又是一个新理念下的硕果。

三，新辅助治疗降低病期是提高低位直肠癌疗效最有效和最有希望的途径。

肿瘤病期是决定病人预后和治疗效果的决定性因素，这已是众所周知，毋庸置疑的事实。然而外科医师面对就诊病人是无法选择的，也是主观上无法决定的，这也许就是问题的关键，也是外科医师感到无能为力的。尽管早期发现、早期诊断和早期治疗一直是我们为之奋斗的目标，但真正实现又谈何容易。原因是大肠癌缺乏特异的临床表现，延误就诊和诊断屡见不鲜。另一方面，至今尚缺简易、有效、价廉的检测方法可供早期发现大肠癌。因此从这个角度来看通过降低病期来提高疗效实在是太难了。

随着综合治疗的发展和各种更为有效化疗药物的问世，首先改变了转移性或进展期大肠癌病人的命运，原本认为转移性大肠癌是必死无疑的，化疗只是安慰治疗，至多只能暂时改善症状，延长生存时间，并不能最终改变死亡的结局。然后近年来不断出现了通过术前化疗、缩小病灶，对原先认为不能手术的结直肠癌肝转移有进行手术切除和再切除的可能。对这些获得手术切除的病人而言，竟然仍有
24%
～
40%
的
5
年生存率，其疗效相当于
Dukes’C
期病人。因而当前外科医师对结直肠癌肝转移已趋向持更积极的态度，并认识到不只是要勇敢地去进行手术，而是认识到必须在化疗取得疗效的基础上才能有获得手术的成功，这种成功意味着一部分病人的病期从
D
期降到了
C
期。对转移性结直肠癌的这种先化放疗再手术的成功案例，不但在肝转移病人中取得成功，最近报告在肺转移病人中同样取得了成功，这表明不应悲观地看待转移性结直肠癌，在积极地综合治疗中，适时地选行外科手术尚能挽救一部分病人的性命。对局部复发性肿瘤的病人，特别复发性直肠癌的病人，术前放疗后再行切除手术比单纯在手术的效果要好，对外科医师来说，不是盲目地进行再手术，而必需在综合治疗的前提下来选择适于再次手术的病人和提高与保证再次手术的效果。对于综合治疗无效的病人也许就是再次手术将失败的信号，就不宜进行再手术。手术前的放疗或化疗效的见效实际上起到了降期的效果，对于这一点也许在转移性和局部复发病变的病人中还只能心领神会，因为理论上毕竟都是属于
IV
期病人，然而最近从大量局部进展期直肠癌采用术前化放疗后进行再手术的报道中清楚地看到这样治疗的病人
70%
～
80%
达到降期的效果，并有
25%
左右的肿瘤完全消失，以及病理上的完全缓解（
pCR
）。通过这样的治疗肿瘤的切除率提高了，保肛手术的比例也明显增加，局部复发率进一步降低，
5
年生存率得到了提高。这些资料给我们一个新的启示，就是通过术前检查特别是腔内
B
超、
CT
或
MRI
等检查判断属于
T3
、
T4
期的病变，可以通过有限的积极的术前综合治疗来改变病期从而达到提高手术的疗效的目的，无疑这里很重要的一点就是术前综合治疗在时间、药物剂量和放射剂量上均宜适中，以保证手术疗效又避免过大的副反应。这种术前辅助治疗（
Neoadjuvent therapy
）的目的是为手术创造与保证疗效的条件，不是去根除肿瘤。这是外科医师、放射科医师、肿瘤化疗医师必须有的共识，而新辅助治疗与外科手术结合所产生的疗效不但给我们提供一个提高疗效的新信息，而是一种崭新的理念，就是提高疗效的关键不在于一发现肿瘤就动刀，而是要判断病期后选择性的先进行化疗或化放疗，再进行手术。其目的是使原先预后较差的中后期病人变为早中期，从而来达到提高手术疗效的要求。这种新辅助治疗不仅适用于转移性结直肠癌病人和进展期直肠癌病人，同样适用于进展期结肠癌病人。原本认为病人的病期是他们自己决定，医生无能为力的。现在发现至少一部分病期可以通过先期的治疗来改变，从而明显改变他们的预后。这种新的理念的产生和形成，有望将使结直肠癌外科治疗的疗效包括长期生存和生活质量提高到一个新的水平。