特殊人群慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

别**料

特殊人群慢性乙型肝炎的抗病毒治疗

北京地坛医院  蔡晧东




乙型肝炎治疗药物的试验大多在16～65岁健康人群中进行。但在这些药物上市以后，临床上常常会遇到儿童、妊娠妇女、肝硬化患者、有合并症或并发症的患者、器官移植者和HBV/HIV重叠感染者等特殊人群。本文重点讲述这些特殊人群的抗病毒治疗问题。

别**料

一、合并症或并发症人群

1. 肝硬化患者

①代偿期乙型肝炎肝硬化患者：

HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。可选择核苷（酸）类似物治疗，但无固定疗程，需长期应用。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。

②失代偿期乙型肝炎肝硬化患者：

治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒**，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证。对于病毒**活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。

早在1996年，国外就有人用这类药物治疗肝硬化患者，并达到较好的疗效。近年来国内外医生对乙肝肝硬化患者抗病毒治疗的研究均取得了较大进展并积累了一定的经验。一些准备接受肝移植的失代偿期肝硬化患者在手术前接受了抗乙肝病毒药物治疗，有2/3的患者肝功能明显好转，甚至达到了暂缓手术的效果。因此，肝硬化患者在医生的指导和监测下进行有效的抗病毒治疗，可达到缓解病情的目的。

别**料

2．肝移植患者

对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用乙肝免疫球蛋白（HBIG），术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1周每日800 IU，以后每周800 IU），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150 mIU/ml，术后半年内最好大于500 mIU/ml），但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。

肝移植是目前治疗乙肝引起肝衰竭最有效的方法。但是，肝移植只能将感染了乙肝病毒的肝脏移走，而肝移植后，残存在血液中的乙肝病毒还会感染新的肝脏，特别是肝移植术后大剂量抗排异药和肾上腺皮质激素的应用，严重抑制了机体的免疫功能，还可促进乙肝病毒大量**。因此，乙肝患者肝移植后的复发度高达60%～80%。新的肝脏被乙肝病毒再感染后，平均2年左右即可再次形成肝硬化、肝功能衰竭。肝移植患者在手术前后使用拉米夫定治疗能明显改善肝移植患者的预后。

首先，在肝移植前使用拉米夫定治疗可在一定程度上改善晚期肝病患者的一般状况，降低血中HBV DNA水平，减少术后复发率。肝移植术后继续使用拉米夫定不仅可最大限度地抑制残存的乙肝病毒**，预防新肝脏的再感染，还大大减少了术后乙肝免疫球蛋白的用量，减少了病人的花费。经过拉米夫定和其他核苷/酸类药物的治疗，肝移植术后的复发率已经降低到10%以下，明显改善了乙肝患者肝移植术的预后。

别**料

3．接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者

对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBV DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100 mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。拉米夫定可有效地抑制化疗后乙肝病毒感染者体内乙肝病毒的再活动，起到预防乙肝复发的作用，使化疗和免疫抑制剂的治疗得以顺利进行。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。因此，治疗时机和治疗后停药问题还应进一步研究。

4．肾功能不全患者

肾功能不全的乙肝病毒感染者如果需要进行抗病毒治疗，不宜选用干扰素和阿德福韦酯。因为这两种药物均可能加重肾损害。可以选择拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦，但剂量应根据患者的肌酐清除率进行调整。

别**料

二、重叠感染人群的抗HBV治疗

1．HBV/HIV重叠感染者

由于人类免疫缺陷病毒（HIV）与乙型肝炎病毒（HBV）有着相似的传播途径，即：血液传播、性传播和母婴垂直传播，因此HIV/HBV重叠感染的情况比较常见。HIV/HBV重叠感染的患者由于机体免疫功能下降、应用强效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)后出现的免疫重建以及HAART药物的肝毒性，常可激活患者对HBV的免疫反应，导致肝脏免疫性损害。通过大样本研究发现，HIV/HBV重叠感染患者死于肝脏疾病的危险度与HIV或HBV单纯感染者相比，分别增加了8倍和19倍。因此，给予HIV/HBV重叠感染患者及时而适当的处理非常重要。

对于HIV/HBV重叠感染患者，抗HBV治疗的目标是尽量高程度、长时间地抑制病毒**，从而减轻肝组织损伤，缓解临床症状，延迟或阻止肝硬化和肝细胞性肝癌的发生。另外，抗HBV治疗还能够降低传染和HBV感染慢性化的风险，在HIV/HBV重叠感染的患者中还可以使减少HAART相关的肝脏损伤的发生。

目前，国际认可的抗HBV治疗的药物有五种，即：α干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。其中，拉米夫定在抑制HBV**的同时，也具有抗HIV的活性，是组成HAART方案的主要药物之一。另外，在抗HIV的治疗药物中，替诺福韦和恩曲他滨也具有抗HBV的作用，已经进入抗HBV治疗的临床试验阶段。如果不能正确使用这些具有双重抗病毒活性的药物，就很可能诱导HIV耐药株的出现，以及抗病毒药物之间的交叉耐药，使治疗失败。因此，在HIV感染和HBV感染的不同阶段，其药物的选择是不同的。

①HIV感染和HBV感染都需要治疗的感染者

即：CD4＜350个/毫升，或病毒载量(HIV RNA)＞55000拷贝/毫升(逆转录从聚酶链法，RT-PCR)或＞33000拷贝/毫升(分支DNA信号扩增法，bDNA)；HBV DNA≥105拷贝/ml （HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml），ALT≥2×正常值上限（ULN）。

这类患者应该选择含有双重抗病毒活性药物(拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨)的HAART方案，以达到治疗艾滋病的同时抑制乙肝病毒**的目的。值得注意的是，如果停用HAART方案中的双重抗病毒活性药物，则必须加用有效的抗HBV治疗(如：阿德福韦酯、替比夫定或恩替卡韦等)，否则，患者可能会出现急性肝功能衰竭，甚至危及生命。

拉米夫定是HAART方案中最常见的药物之一。但是，在HIV/HBV重叠感染者中，由于长期HAART治疗，常常导致HBV耐药出现。拉米夫定耐药后，HBV DNA反弹，肝病加重，也会同时影响HAART的疗效。替诺福韦已被证实有较好的抗HBV活性，对拉米夫定耐药或阿德福韦酯原发性耐药的患者都有效，且同时具有抗HIV的活性。因此，拉米夫定耐药后，可以改用替诺福韦治疗。另外，在最近召开的美国慢性乙型肝炎治疗研讨会纪要中，专家们推荐，使用替诺福韦和恩曲他滨联合治疗HIV/HBV重叠感染且两者均需要治疗的患者。

别**料

②HIV感染不需要治疗/HBV感染需要治疗的感染者

即：CD4＞350个/毫升，或病毒载量(HIV RNA)＜55000拷贝/毫升(逆转录从聚酶链法，RT-PCR)或＜33000拷贝/毫升(分支DNA信号扩增法，bDNA)；HBV DNA≥105拷贝/ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml），ALT正常。

目前认为，在CD4+T细胞数量正常的情况下，如果需要抗HBV治疗，抗HBV治疗开始越早，有效率越高。这类患者应首先选择干扰素α和阿德福韦酯治疗。

干扰素α抗HBV效应是通过增强人体自然杀伤细胞的活性，**巨噬细胞产生细胞因子，增强人体的细胞免疫功能，诱导细胞内产生抗病毒蛋白等免疫调节活性，达到抑制或清除乙肝病毒的。因此不会诱导HIV耐药。但关于α干扰素在HIV/HBV重叠感染患者中应用疗效的研究比较少，但是多数研究均显示其疗效不佳，只有28％的患者出现HBV DNA下降，HBeAg血清转换率仅为11.5％，如果在治疗过程中出现CD4＋T细胞数量显著下降，则治疗效果更差。

阿德福韦酯也具有抗HIV和HBV双重抗病毒活性，但它治疗HIV的剂量较大，一般需要30～60mg/d，而抗HBV的剂量仅需要10mg/d。阿德福韦在较大剂量时有一定肾毒性，但每日10 mg对肾功能影响较小。更重要的是，阿德福韦酯与拉米夫定、替诺福韦和恩曲他滨在HBV基因结构中无相同耐药位点，不会诱导HIV对以上三种药物产生耐药，为将来抗HIV治疗留下治疗的后路。而且，阿德福韦酯的耐药发生率低，单纯慢性乙型肝炎患者在接受为期3年的治疗后，仅有3％的HBeAg(+)患者和5.9％的HBbeAg(-)患者出现耐药）。有研究表明，HIV/HBV重叠感染患者在阿德福韦酯治疗的第48、96、144、192周时，HBV DNA水平分别下降了4.7、5.5、5.9和6.0 log拷贝/ml，并且没有HIV耐药株出现。即使HBV出现对阿德福韦酯的耐药，对拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和恩替卡韦等其他药物仍然敏感。

恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。过去认为，恩替卡韦选择性抑制HBV**的作用，而对HIV无明显抗病毒活性作用，可以应用于HBV野生株和拉米夫定耐药的YMDD变异株。因此建议在不需要HARRT的HIV/HBV混合感染的患者应选用恩替卡韦治疗，避免引起拉米夫定耐药。但是，最新研究发现，恩替卡韦治疗乙肝的剂量在HBV/HIV混合感染的患者体内可抑制HIV1型病毒**，使HIV RNA水平持续下降1 log10；恩替卡韦单药治疗可导致HIV发生M184V变异，该变异株对恩替卡韦以及临床上广泛应用的抗HIV药物拉米夫定和恩曲他滨产生耐药。为此，Anna Lok在《Heptology》2007年6月刊发表的有关AASLD Guideline的增补稿中对HBV/HIV混合感染患者的治疗推荐作出修订，指出对该类患者应用恩替卡韦应对HIV耐药问题加以关注；2007年8月，美国FDA宣布在恩替卡韦的说明书上增加了黑框警告，警示医生使用恩替卡韦治疗HBV/HIV混合感染患者时可导致HIV耐药，除非同时接受抗HIV治疗，该类患者不应使用恩替卡韦治疗乙肝。

替比夫定是一种特异性、选择性作用于HBV的核苷类似物。在前期的研究中，替比夫定可以快速强效的抑制HBV，对HIV没有活性。但是目前尚未见在HIV/HBV重叠感染患者中的研究报道，对其是否能引起HIV耐药尚不清楚。因此，是否能用于HIV感染不需要治疗/HBV感染需要治疗的感染者有待于进一步观察。

③HIV感染需要治疗/HBV感染不需要治疗的感染者

即：CD4＜350个/毫升，或病毒载量(HIV RNA)＞55000拷贝/毫升(逆转录从聚酶链法，RT-PCR)或＞33000拷贝/毫升(分支DNA信号扩增法，bDNA)；HBV DNA＜105拷贝/ml（HBeAg阴性者为＜104拷贝/ml），ALT正常。

这些患者应立即开始HAART，而他们的抗HBV治疗可以推迟至HIV**得到控制，或者出现肝脏疾病进展证据时再开始。

别**料

2．HBV/HCV重叠感染者

对于HCV RNA阳性的HBV/HCV重叠感染者，应该尽早使用干扰素α/干扰素α+利巴韦林治疗。因为干扰素兼有抗HCV和HBV双重作用，可能在丙型肝炎的同时达到抑制和清除HBV的作用。如果经过干扰素α控制丙型肝炎后，仍存在乙型肝炎活动的指征(HBV DNA阳性，ALT异常)可再使用核苷/酸类药物治疗乙型肝炎。

别**料

三、特殊年龄人群

1．育龄妇女

HBV感染的女性，尤其是发展到免疫清除期、肝功能异常的慢性肝炎患者，妊娠后比正常妇女的妊高征、产后出血、切口感染、宫内感染、HBV垂直感染、围产儿死亡率明显升高。另外，HBV的母婴传播几率于母亲体内HBV**状况有密切关系。有研究显示，HBeAg和HBV DNA双阳性的妊娠妇女引产胎儿54.5%发生宫内感染；而HBeAg和HBV DNA阴性、HBeAb阳性的妊娠妇女胎儿宫内感染几率仅为4.2%和10%。当妊娠妇女HBV DNA＜1×106 copies/ml时，将减少30%HBV母婴传播的危险。如果能够有效地抑制HBV**，母婴传播阻断的成功率将会大大提高。因此，及时地按照《指南》实施规范的抗病毒治疗十分必要。但是，干扰素的抗病毒疗效有限，核苷（酸）类似物需要长期治疗，仅有20%的HBeAg阳性患者经短期治疗实现e抗原血清学转换，12%达到持续病毒抑制而停药。这就意味着大部分接受治疗的育龄女性有可能需要在治疗期间发生妊娠。因此，HBV感染的育龄妇女抗病毒药物的选择、妊娠期间是否应该中断治疗、药物对母亲和婴儿的安全性等问题一直受到临床医生的关注。

目前，美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类。A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。在最近召开的美国慢性乙型肝炎治疗研讨会纪要中，将拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺夫韦被归入B类，提示在动物实验中未证实致畸作用，但在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的临床证据。如果考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的受益超过风险，可以应用这些药物。但是，替诺夫韦对骨密度在可能的影响，因此也不建议妊娠和哺乳期妇女使用。恩替卡韦和阿德福韦被归入C类，提示在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，妊娠期间慎用。而IFN和PEG-IFN由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。

结合慢性乙型肝炎治疗的难治性和长期性及各种抗病毒药物的特性，育龄妇女在生育的不同阶段和HBV感染的不同状况，应采用不同的治疗策略

别**料

①HBV携带的育龄妇女：

18岁以上的育龄妇女在决定抗病毒治疗前一定要考虑到她以后的生育问题，严格掌握《指南》提出了慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证。HBV DNA阳性，而肝功能正常者不治疗；轻度异常(ALT<2×ULN)者尽量保肝治疗，避免妊娠期突然停药或使胎儿暴露于抗病毒药物对母婴造成危害。

对于HBV DNA≥107拷贝/ml的女性，出于阻断HBV母婴传播的目的，在感染者及其家属知情同意的情况下，可于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg每日1次或替比夫定600 mg每日1次，可于分娩后1个月内停用或继续治疗。但要告知感染者及家属停药后反弹和携带者继续治疗疗效差及病毒耐药的可能性，服药期间禁止哺乳。

②近期不计划妊娠的慢性乙型肝炎育龄妇女：

符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的育龄妇女，在需要抗病毒时，如果近期不计划妊娠，建议选择干扰素或阿德福韦酯治疗，不建议使用的药物为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。


干扰素疗程较短，停药后病毒学反跳不明显，一旦发生e抗原血清学转换，治疗成功，可以停药妊娠。阿德福韦酯属于妊娠期间药物的安全程度的C类，有潜在的肾损害，不适合妊娠期使用。但有1/4的患者可能发生e抗原血清学转换，达到治疗成功，停药妊娠的目的。另外，干扰素和阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定均无交叉耐药性，一旦未达到治疗成功的目的，需要妊娠时，可以考虑换用拉米夫定或替比夫定后妊娠的问题。

拉米夫定和替比夫定属于妊娠期间药物的安全程度B类的药物，暂时不用是为了留作妊娠期作为可能使用的药物。如果过早使用，有可能发生耐药，造成妊娠期间无药可选的局面。

恩替卡韦属于妊娠期间药物的安全程度的C类，妊娠期使用有一定的风险，尽管其抑制病毒**的作用较强，但e抗原血清转换率低，大多数患者需要长期治疗。该药与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性，在准备妊娠时换成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定风险。也不要在孕前使用。

别**料

③近期准备妊娠的慢性乙型肝炎育龄妇女：

符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证的育龄妇女，在需要抗病毒时，如果近期准备妊娠，可在与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定治疗。目前HIV感染的妇女怀孕期间推荐使用拉米夫定和齐多夫定，临床应用的经验较多。因此，女性乙肝患者治疗期间如果怀孕或准备怀孕，推荐选用或换用拉米夫定。在治疗3～6个月，达到抗病毒疗效(HBV DNA降低，ALT复常)后，可以考虑妊娠。

别**料

2．儿童

儿童期的乙肝病毒感染多为免疫耐受期，不用治疗。但也有少数感染者发病较早，因肝功能异常而不能正常上学。这样的儿童是应该治疗的。据国外文献报道，儿童抗病毒的疗效于成人相似。在美国，干扰素与拉米夫定均被批准用于治疗2岁以上的慢性乙肝。

我国《指南》规定：12岁以上慢性乙型肝炎患儿，可以用干扰素治疗。其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2。

拉米夫定在儿童中的应用也是安全的，国外已经批准拉米夫定口服液用于治疗儿童慢性乙肝。但我国还没有进行这方面的临床试验，也没有儿童剂量的拉米夫定制剂。因此，需要治疗的12岁以上儿童只能在父母的同意下，使用成人剂量治疗。我国药监部门还没有批准12岁以下儿童使用拉米夫定治疗慢性乙肝，国外12岁以下儿童的拉米夫定每日用量按体重计算：每公斤体重3～4毫克，最多不超过成人剂量。例如1例体重为25公斤的儿童，最小用量是25(公斤)×3(毫克)=75毫克(3/4片)，最大剂量为25(公斤)×4(毫克)=100毫克(即成人剂量)。