全面认识噻唑烷二酮的临床治疗价值

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作者：陆祖谦
  [根据相关法规进行屏蔽]第306医院 全军糖尿病诊治中心


噻唑烷二酮(Thiazolidinediones, TZD)类药物是较新的改善胰岛素敏感性的新型口服降糖药物。TZD通过激活其受体——过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)增加外周组织中胰岛素介导的葡萄糖摄取过程，从而达到有效控制血糖的目的。

1　过氧化物酶体增殖物激活受体
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是配体激活的核转录因子。1990年，在筛选肝cDNA文库时被发现，属于核受体超家族成员。因当初不知其配体，故称之为孤儿受体，随后的研究发现该类受体能被过氧化物酶体增殖物所激活，所以将其命名为PPAR。它可调节许多基因的表达，进而调节糖脂代谢、炎症等多种生理、病理过程。PPAR有3种亚型，分别是PPAR-α、PPAR-β、PPAR-γ。3种亚型在体内组织的分布存在差异，PPAR-α主要分布在棕色脂肪组织细胞、肝细胞、心肌细胞等；PPAR-β广泛分布于机体；而PPAR-γ主要分布在脂肪、骨骼肌、心肌细胞等。PPAR-α被激活可以**脂肪代谢相关基因的表达，参与脂代谢的调节；PPAR-β被激活后的确切作用尚不清楚；而PPAR-γ被激活则可以调节机体的多种生物学效应，如脂肪细胞分化、糖脂代谢、动脉粥样硬化形成、炎症反应、免疫反应等。

2　TZD的发现及其研究历史
PPAR的配体有两种，天然及人工合成配体。TZD是PPAR的人工合成型配体。20世纪80年代，日本Samkyco公司筛选降脂药物时发现TZD的化学结构具有显著改善胰岛素抵抗动物的外周胰岛素敏感性的作用。最初成功研发Ciglitazone(环格列酮)和Englitazone(恩格列酮)，在随后进行的研究中，因发现其有严重不良反应而被淘??。1995年，研发成功Trioglitazone(曲格列酮)，1997年3月获FDA同意在美国上市，2000年后因严重的肝脏损害而禁止在美国市场消瘦。目前已上市并消瘦的TZD有罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)。

3　TZD的作用机理
TZD类药物是PPAR的激动剂，它对PPAR-γ具有高度的选择性，该受体在脂肪组织、骨骼肌、肝脏中有较多的表达。TZD选择性地与PPAR-γ结合，而PPAR-γ与9-顺式视黄酸受体（RXR）形成异二聚体，然后与靶基因启动子上游的PPAR特异性反应元件(PPRE)结合，进而调节靶基因的转录，从而使糖脂代谢相关基因的表达增多，这些基因参与葡萄糖合成、转运和利用以及脂肪细胞的分化、类脂代谢的调控。

4　TZD的临床应用
4.1　改善胰岛素抵抗
TZD与PPAR-γ结合，激活该受体，增加肌细胞中胰岛素介导的葡萄糖摄取过程，从而改善葡萄糖的代谢；TZD与脂肪细胞上的PPAR-γ具有较高的亲和力，进而增加脂联素水平、减小脂肪细胞体积，因而具有改善胰岛素抵抗的作用。
4.2　保护胰岛B细胞功能
越来越多的基础和临床研究显示，在2型糖尿病患者中，保护胰岛B细胞功能可以减慢和稳定胰岛B细胞衰竭的速度。动物实验资料显示：TZD可降低肥胖**大鼠的胰岛B细胞凋亡，维持B细胞的新生，阻止胰岛淀粉样蛋白(IAPP)的沉积。人胰岛的研究资料表明，吡格列酮通过阻断核转录因子κB(NF-κB)的激活，预防IL-6和高血糖诱导的B细胞的凋亡和功能损伤。IAPP可诱导的B细胞凋亡，而罗格列酮具有防止IAPP诱导B细胞凋亡的作用。TZD通过改善胰岛素敏感性的间接作用及激活胰岛内PPAR-γ的直接作用来保护胰岛B细胞。
4.3　改善血管内皮细胞功能
TZD可改善内皮依赖性的血管舒张和收缩功能，一氧化氮(NO)和内皮素(ET)是血管内皮细胞分泌的相互拮抗的调节血管活性物质。NO松弛血管平滑肌，抑制内皮细胞增殖，而ET则收缩血管，促进内皮细胞增殖，两者的平衡失调可引起血管舒缩功能紊乱。体外实验显示，TZD能增加内皮细胞分泌NO。罗格列酮治疗可以改善心肌血流量，提示它可改善内皮依赖性的血管舒张功能。
4.4　抗动脉粥样硬化作用
血管内皮细胞功能的损害是动脉粥样硬化(AS)形成的早期变化。TZD能改善内皮细胞功能，抑制黏附分子的表达和白细胞的黏附。TZD能增加单核及巨噬细胞PPAR-γ的表达，减少肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素、iNOS、MMP-9等的表达；可抑制泡沫?细胞的形成，抑制AS斑块的破裂。TZD抑制内皮细胞迁移和凋亡；抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移；延缓AS的形成。
4.5　抑制炎症反应
在肥胖、AS等病理状态时炎症标志物如CRP、TNF-α、IL-6等炎性介质分泌增加。临床研究显示，经TZD治疗的患者血清炎症标志物（如CRP）显著降低。其机理为TZD激活PPAR-β，后者通过NF-κB而抑制炎症因子的表达，从而抑制炎症反应。体外研究证实，TZD与巨噬细胞孵育时，可减少巨噬细胞IL-6、TNF-α等基因的表达，从而抑制炎症介质的释放。
5　TZD的不良反应
5.1　体重增加和水钠潴留
糖尿病患者在应用TZD的初期可出现体重增加，多见于超重和肥胖的患者，可通过生活方式干预治疗来避免或减轻体重增加的不良反应。TZD引起体重增加的机理目前尚未完全清楚，可能原因有TZD可引起肾素增高，醛固酮增加，血容量增多；肾脏对钠的排泄减少而致水钠潴留。
5.2　肝脏毒性作用
临床研究发现，曲格列酮可使丙氨酸转氨酶显著增高，其肝毒性发生率高达119％；其结构与肝毒性作用的研究证实，曲格列酮的肝毒性作用不是直接作用而是其化学结构中维生素E的代谢产物所致。罗格列酮(文迪雅)和吡格列酮的化学结构中没有维生素E，所以它们的肝毒性作用极小。
5.3　心血管方面的不良反应
虽然TZD可显著改善心血管疾病的危险因素如减轻胰岛素抵抗，降低炎症标志物水平，改善血管内皮细胞功能、凝血状态等，但是它也能增加心血管疾病发生的风险。2005年，Nissen发表一篇关于罗格列酮(文迪雅)的荟萃分析文章，称文迪雅能提高患者心血管方面的风险，引起诸多争议。然而，在最新糖尿病控制心血管风险研究（ACCORD）和美国退伍军人糖尿病研究（VADT)结果中，未能证实Nissen荟萃分析的结果。VADT临床研究显示，在强化组和标准组患者中，第1年中分别有85％和78％患者应用文迪雅；而在第3年末，仍有72％和62％的患者在用文迪雅；包括文迪雅在内的任何所用药物均与死亡增加无显著相关，虽然强化治疗组有降低心血管事件风险作用，但是无统计学差异。在ACCORD临床研究中，强化治疗组和标准组分别有92％和58％的患者在应用文迪雅，强化治疗组和标准组患者均具有相似的死亡率；但强化治疗组患者的心血管和全因死亡率均显著高于标准组。
虽然某些临床病例报道TZD与胰岛素联合更易诱发心力衰竭，但是目前尚无证据证实TZD所致的水钠潴留可使心功能恶化。目前的共识是，对NYHA(纽约心脏功能分级)心功能分级为I和II级的心力衰竭患者，在严密的监测下仍可慎用TZD类药物；而对III和IV级患者禁用TZD类药物。
5.4　TZD对骨骼的作用
TZD类药物可导致老年女性糖尿病患者的骨质丢失，而对男性患者的影响较小。

6　TZD的临床应用展望
TZD类药物因其在提高胰岛素敏感性、保护胰岛B细胞功能、保护心血管、抗炎等方面的显著作用而获得临床大量应用，但也存在一定的不良反应。在选择TZD类药物之前应该充分考虑患者是否存在心肌梗死、心力衰竭等，从而对患者进行遴选，提高TZD类药物治疗带来的益处，避免其不良反应。

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