6〉CNI(CsA和Tac)具有强效免疫抑制作用已被移植临床证实。
20多年来,CNI的应用是肾移植成功的基石,但CNI能引起包括肾毒性在内的许多副作用,这些不良反应限制了它们在器官移植临床的长期应用。长期持续应用CNI,尤其是在大剂量或高浓度环境下,会导致慢性移植肾功能不全甚至失功。
2005年在埃德蒙顿Banff会议上显示的统计数据表明,50%以上的移植肾穿刺活检结果并未见排斥反应,而CNI肾毒性是慢性移植肾肾病(CAN)的更多见原因。这提示在治疗慢性移植肾功能减退患者时,对CNI的肾毒性问题应给予更多的关注。
南基韦尔(Nankivell)历时10年对用CNI的移植患者穿刺活的检队列研究结果显示,CNI的长期应用与CAN的发生密切相关,随时间延长而加重,并与肾小球滤过率(GFR)下降直接相关。CNI肾毒性的进一步证据来自于这类药物对非肾移植的其他器官移植受者肾功能的影响。
奥霍(Ojo)等据北美登记资料研究报告,超过6.9万例非肾脏移植受者的肾功能不全发生率随时间推移逐渐增加。在移植后5年时,7%~21%的移植受者发生慢性肾功能不全(定义为GFR<30 ml/m)。而肺移植和肠移植的患者由于接受了更大剂量的CNI类药物,肾功能衰竭的病例更多。这类人群成为潜在的肾移植对象,进一步增加了对供肾的需求。
因此,近年来为改善肾移植者的长期生存,“低毒性”免疫抑制剂方案、“裁减”CNI和皮质类固醇以及CNI的长期“小剂量应用”成为新的趋势。Symphony试验、TranCept试验以及STN 研究等是反应这一趋势的重要国际多中心临床试验,具有重要的临床参考价值。基于近年来大量循证医学资料,建议:
1. 肾移植1年后移植肾功能正常且稳定,无AR、SCR及CR表现,CNI宜调整为小剂量(CsA谷值<120 ng/ml,Tac谷值<10 ng/ml)并联合MMF足量(1.5~2.0 g/d)。CNI小剂量方案实施后,无肾毒性的免疫抑制剂MMF的足量应用尤其重要,有助于减少AR的发生,维持移植肾功能稳定,使“低毒性”免疫抑制剂方案能顺利、安全地实施。此外,对这类患者的密切随访和监测(包括CNI的TDM和MPA-AUC检测)是有益的。
2. 对肾移植患者撤除CNI时应特别慎重,并不推荐在移植后早期(移植后3个月内)撤除CNI。应严格掌握撤除CNI的适应证,包括免疫低危,有确定的CNI毒性证据,不再耐受CNI药物,确诊为恶性肿瘤的患者(转换为抗肿瘤免疫抑制剂方案)。CNI撤除前行移植肾穿刺活检是重要的参考依据。
3. 撤除CNI后宜选择优化的免疫抑制剂组合方案,包括mTOR 抑制剂联合MMF及皮质类固醇,并加强对这类患者的免疫抑制剂TDM及随访。应特别注意撤除CNI后AR的监测与防止,特别注意用替代免疫抑制剂方案后的疗效及安全性问题。 |