核苷类抗乙肝病毒药物－你知道多少？

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　在慢性乙型肝炎治疗领域，从事肝病科的专业医生必定都知道这样一句名言：抗病毒治疗是关键。在临床上，抗HBV的药物有二类：一类是干扰素，另一类即是核苷类抗乙肝病毒药物。在核苷类药物中，大家都知道有哪些吗？它们的特点、体内过程及相互间的影响怎样？如果大家都能懂得的话，相信在临床上必定在大有裨益。下面就这个问题做一些综述。
　　1概述
    　1.1抗HBV药物在治疗慢乙肝的临床地位
    　2005年亚太地区肝病学会的共识提出,“治疗乙肝的目标:持续抑制病毒是减轻肝脏损害的关键长期目标是预防肝脏失代偿、向肝硬化和/或肝细胞癌的进展,延长生命”。而抑制病毒**的药物主要有干扰素类和核苷类似物2类,现只对核苷类似物进行简介。
    　我国《慢性乙型肝炎防止指南》中强调指出慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除乙型肝炎病毒,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化肝细胞癌(HCC)及其并发症的发生,从而提高生活质量和延长存活时间。
    　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。
    　1.2核苷类似物的优点和弱点
    　1.2.1优点①抑制HBV作用优于干扰素治疗。②毒性低,不良反应轻;③口服使用方便。
    　1.2.2弱点①仅能抑制HBV**作用,如疗程短则易复发,须长期治疗;②停药后易复发,易引起病情恶化;③易发生病毒突变及耐药。随病程延长,突变耐药率随之升高。耐药病人可引起治疗中病情反弹(breakthrough)。
   　 1.3抗病毒的核苷类似物
    　用于抗病毒的核苷类似物,主要是修饰核苷核糖部分的衍生物和修饰碱基的衍生物。按其抗病毒的类别,可分为抗DNA病毒药和抗RNA病毒药。按作用机制可分为聚合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂以及神经氨酸酶抑制剂等。
    　2.　抗HBV的核苷类似物
    　HBV属于DNA病毒,核苷类似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物,具有抑制病毒DNA聚合酶的作用,并与核苷酸竞争掺入病毒的DNA链,终止DNA链的延长和合成,从而达到抑制病毒**的作用。用于治疗慢性乙肝(CHB)的抗HBV的核苷类似物,按其化学结构可分为嘧啶类和嘌呤类。目前已批准的和即将审批的药物主要有以下8种(见表1)。
    　2.1　嘧啶核苷类抗HBV药物
    　2.1.1　拉米夫定(lamivudine,贺普丁,3TC)是2’3’双脱氧3硫代胞嘧啶,是对胞嘧啶核苷的糖基进行2’3’双脱氧,3’硫杂环核糖衍生物。对天然核糖β-D呋喃糖进行了两个方面的改造:①将天然核糖的糖苷键由β-D型改造为β-L构型;②将核糖3’的C原子由S取代变成杂环核糖,并脱去2’,3’位的羟基。
                   表1抗HBV的核苷类似物
   分类              　　 　中文名        　　外文名　          糖基特点
  嘌呤类
         　　腺苷类       阿德福韦      　   adefovir         　　 无环
                     　　　无环替诺福韦   　 tenofovir        　　 无环
         　　鸟苷类       恩替卡韦       　 entecavir、             碳环
                                  泛昔洛韦            famciclovir               无环
  嘧啶类
                 胞苷类       拉米夫定             lamivudine             杂环
                 胸苷类       替比夫定             telbivudine            L-构型
                 尿苷类       克来夫定             clevudine              L-构型
                 胞苷类       恩曲他滨              emtricitabine        L-构型
       3TC有l(左旋)和d(右旋),临床应用的贺普丁是β-L(l)或β-L(-)型,其不良反应低而疗效高。3TC是1998年第一个被美国FDA批准用于治疗CHB的药物,3TC作为链终止剂,靶向作用于HBV的逆转录酶,在细胞内磷酸化为三磷酸酯作为活性药物,结合在HBV DNA链3’端。3TC具有很强的抑制病毒**能力,但长期用药会导致HBV的YMDD区发生变异,产生耐药性。国内随机对照临床研究表明,口服100mg/d,3TC可明显抑制HBV DNA水平,HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%;治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症,降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床研究表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,3TC治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。随用药时间的延长,患者发生病毒耐药变异的比例增高(第1、2、3和4年分别为14%、38% 、49%和66%),从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBVDNA和ALT水平升高,个别患者甚至可发生肝功能失代偿。
       2.1.2   替比夫定(telbivudine,L-dT)是L-脱氧胸腺嘧啶核苷,其与天然核苷的区别是天然脱氧胸腺嘧啶核苷为β-D构型,而替比夫定为β-L构型,所以具有与天然脱氧胸苷完全相反的构型。替比夫定的作用机理与拉米夫定相似,具有交叉耐药性,目前已在临床使用。
　　2.1.3   克来夫定(clevudine,L-FMAU)为L-型尿嘧啶核苷衍生物,在2’引入F原子,能增强糖苷键对酶和酸性环境的稳定性,从而可能提高对靶酶(逆转录酶)的亲和性或抑制作用。其作用机理与替比夫定相似,靶向作用于HBV的逆转录酶。与3TC之间有交叉耐药。
　　2.1.4   恩曲他滨(emtricitabine,FTC)是3TC的5氟代衍生物,在3TC改变糖基的基础上,对胞嘧啶的碱基5位以F原子取代H原子。FTC的作用机理与3TC相同。FTC口服迅速吸收,Tmax 1.5h。200mg口服1次/d,稳态时Cmax为3.00μg/mL,AUC0～24 12.79μg·h/mL,T1/2为6.68h。Cmax及AUC与剂量呈直线关系。由于FTC与3TC等都是L-构型的嘧啶核苷类,所以FTC与3TC之间有交叉耐药。国外的Ⅱ期随机双盲临床试验,FTC 50、100和200mg 1次/d、口服1年,然后全部患者均再用200mg 1次/d，治疗1年。治疗结束后,42%患者病毒载量降至监测水平以下,76%患者ALT水平正常,51%患者HBeAg转为阴性,29%患者HBeAg血清转阴。治疗全程用200mg组的耐药突变率最低(19%),而50mg和100mg组的耐药突变率分别为20%及37%。患者耐受佳,不良反应率低。
　　2.2嘌呤核苷类
　　2.2.1    阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)是阿德福韦二新戊酯。阿德福韦(adefovir)为无环腺苷的单磷酸酯。其本身为核苷单磷酸,可绕过第一步磷酸化常常是核苷类药物在细胞内转化的关键步骤,影响药物的效果。阿德福韦在细胞内由细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物阿德福韦二磷酸,后者为HBV DNA聚合酶/逆转录酶正常底物dATP竞争性抑制剂及DNA链终止剂。阿德福韦具有抗疱疹病毒、逆转录病毒(HIV)及嗜肝DNA病毒的广谱抗病毒活性。阿德福韦是第一个新型膦酸核苷类抗HBV药物,阿德福韦是开环核苷酸(开环核苷单磷酸酯)类药,由于带有负电荷的膦酸基,不利于穿透被病毒感染的宿主细胞内。为遮盖膦酸基的负电荷,增加药物的脂溶性,制成前药阿德福韦二新戊酸酯(adefovil dipivoxil)。该前药进入细胞后迅速被酯酶水解出阿德福韦。后者经二磷酸活化变成活化形式,抑制病毒RNA逆转录酶。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA**,应用1、2和3年后的HBV DNA转阴率(<1000拷贝/mL)分别为28%、45%和56%,  HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;其耐药发生率分别为0、1.6%和3.1%;治疗HBeAg阴性者1、2和3年后的耐药发生率分别为0、3.0%和5.9%～11%。本药对3TC耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但10mg/d剂量对肾功能影响较小,10mg/d,治疗48～96周,约有2%～3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dL(44.2μmol/L)。因此,应用阿德福韦酯的患者,应定期监测血肌酐和血磷。
　　2.2.2    恩替卡韦(entecavir,ETV,博路定)是脱氧鸟苷衍生物,是甲烯碳环鸟苷。①药效学ETV为环戊基鸟嘌呤核苷衍生物,ETV在细胞内易被细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷酸(ETV-TP),后者为HBV DNA聚合酶/逆转录酶正常底物dGTP竞争性抑制剂及DNA链终止剂,所以ETV的作用靶点是HBV DNA聚合酶,通过抑制该酶,从而抑制前基因RNA逆转录**HBV DNA负链,进而抑制正链的合成,以阻断HBV DNA的装配和延伸。临床试验表明,ETV不仅有较强的抗病毒能力,长期应用耐药的发生率也极低。其他相关的研究显示,ETV是很有希望的新型核苷类抗病毒药物,对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用,可有效地治疗慢性乙型肝炎。在细胞试验中,对3TC耐药病毒株,ETV的表型敏感性降低8~30倍。在动物实验中,经3年用药,均未看到此药对HBV聚合酶产生ETV耐药性。在临床上,未用过核苷类药物病人中,96周治疗未检查到ETV基因型和表型耐药性。ETV适用于病毒**活跃,血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。ETV是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明,成人口服0.5mg/d能有效抑制HBV DNA**,疗效优于3TC;Ⅲ期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至1mg/d能有效抑制HBVDNA**。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0,但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA也已批准ETV用于治疗慢性乙型肝炎患者。②ETV的药代动力学：A.吸收:口服吸收迅速,0.5~1.5h达到峰浓度(Cmax),1次/d连续给药6~10d后达到稳态浓度。食物对口服吸收的影响:进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致吸收轻微延迟(由0.75h变为1.0～1.5h),Cmax降低44%～46%,药时曲线下面积(AUC)降低18%～20%。所以,本品应空腹服用(餐前或餐后至少2h)。B.分布:其表观分布容积超过全身液体量,这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。C.代谢:ETV约27%～38%经Ⅱ相代谢,主要是葡萄糖苷化,生成葡萄糖醛酸苷。ETV不经Ⅰ相代谢。D.消除:ETV主要以原形药物经肾脏消除,约62%～73%经肾排泄。T1/2为128～149h(原形药)。ETV-TP细胞内半衰期为15h(活性代谢产物)。③药物相互作用ETV不经I相代谢,所以一般与CYP450代谢的药物不产生代谢过程的相互作用。ETV不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。抑制、诱导或通过CYP450酶系统代谢的药物对ETV的药代动力学没有影响。ETV对已知的CYP450酶系统底物的药代动力学也没有影响。同时服用ETV与3TC、阿德福韦、替诺福韦不会引起明显的药物相互作用。④与此药有关的不良反应有头痛、疲劳、头晕和恶心。与3TC组情况相似。但因不良事件和监测结果异常而停药者,ETV组少(1%),而3TC组多(4%)。⑤用药过量没有用药过量的病例报告。在健康人群中单次给药达40mg或连续14d多次给药20mg/d后,未观察到不良事件发生的增多。如果发生用药过量必须监控发生的毒性反应,需要时施以支持疗法。服用单剂1mg ETV后,经4h血液透析可消除大约13%的药物。
　　2.2.3    替诺福韦酯　替诺福韦酯(tenofovir diso-proxil fumarate)系富马酸替诺福韦二异丙氧羧氧甲酯,是阿德福韦的同系物,为2001年美国FDA批准的抗HIV药物,与阿德福韦相似,亦具有抗HBV活性。近期报道20例HIV/HBV共感染患者,用富马酸替诺福韦酯245mg/d治疗1年,同时用抗HIV药物联合疗法。20例患者中15例用过3TC治疗,5例未用过3TC治疗,15例用过3TC治疗者,11例患者分离的HBV有耐药突变,说明不良患者是否用过3TC治疗,富马酸替诺福韦酯均治疗HBV有效。富马酸替诺福韦酯是HIV/HBV共感染者可选择的另一种药物。治疗53例3TC耐药慢乙肝病人的效果,发现130周的治疗未出现针对替诺福韦的耐药,也未出现副作用。2种药物均能抑制HBV DNA,但替诺福韦作用更迅速和持久。
　　2.2.4   泛昔洛韦(famciclovir,FCV)是开环鸟苷喷昔洛韦(penciclovir,FCV)的前药,于1994年被FDA批准为抗疱疹药物。泛昔洛韦在体内水解成喷昔洛韦后首先由病毒的腺苷激酶转换成相应的单磷酸形式,然后再在正常细胞酶作用下进一步转化成二磷酸和三磷酸化形式。最终形成的三磷酸形式是此类药物的活性形式,可以作为病毒DNA聚合酶抑制剂而发挥其抗病毒活性。比较FCV与3TC治疗100例CHB亚洲患者的疗效,用药12周时,HBV DNA载量下降程度,FCV明显不如3TC。FCV在临床试验治疗肝移植及免疫功能正常HBV感染患者时,较3TC更易产生耐药,发生耐药突变的位置与3TC不同。

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李*

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