免疫抑制剂的改良

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免疫抑制剂在肾脏病的应用

                     免疫细胞种类及其功能
        T细胞：分为辅助性T细胞和细胞毒T细胞
        B细胞：可分为浆细胞，产生抗体，提呈  抗原给辅助性T细胞
        NK细胞：自然杀伤细胞(natural killer cell)为免疫效应细胞，杀伤不能表达自我蛋白的细胞
        巨噬细胞：介导非特异性炎症，在T细胞释放的细胞因子激活下，破坏组织，提呈抗原给T辅助细胞
        树突状细胞：特异抗原提呈细胞，捕捉和提呈抗原能力强
        非造血细胞，但具有免疫功能，如内皮细胞，肾小管上皮细胞等

                      免疫反应过程

免疫性肾小球疾病的发病机制

Ⅰ 抗体介导的，免疫球蛋白沉积
      原位形成的免疫复合物沉积
              内源性抗原(如：抗肾小球基底膜病)
              外源性抗原(如药物-半抗原结合和其他植入抗原)
      循环免疫复合物沉积
              内源性抗原(如：系统性红斑狼疮)
              外源性抗原(如：混合性冷球蛋白血症)
Ⅱ 细胞介导的肾病，细胞浸润，无免疫复合物沉积
   例如：无免疫复合物沉积，快速进展性肾小球肾炎
         韦格纳肉芽肿
Ⅲ  免疫细胞因子介导，无细胞浸润或免疫复合物沉积
      如：微小病变，局灶阶段肾小球硬化

    免疫复合物在肾小球的形成

    免疫复合物沉积部位
1. 沉积在内皮下和系膜区，释放化学趋化因子，上调细胞粘附分子 → 吸引白细胞 → 急性炎症，渗出改变，如感染后肾小球肾炎，Ⅳ型狼疮
2. 沉积在系膜区，因有一层内皮把免疫复合物与血循环分隔开来，故只有系膜区改变。典型表现为系膜细胞增殖和基质扩张，如IgA肾病，Ⅱ型和Ⅲ型狼疮性肾炎
3. 沉积在上皮下，由于毛细血管壁产生的介质被滤入球囊，因此只有通过C5b ~ 9介导对小球上皮细胞的损伤，如膜性肾病，V型狼疮性肾炎
                 补 体 激 活

经典途径
抗原/抗体复合物
            补 体 生 物 学 作 用
补体系统由20多种蛋白组成，生物学作用有
    1. 调理和吞噬，C3b与靶标共价结合
    2. 引起炎症，产生过敏毒素(C3a、C5a)，化学趋化剂(C5a)
    3. 膜攻击复合物(MAC=C5b~9复合物)插入病原体，但也损伤旁观细胞
    4. 增加免疫反应
    5. 清除免疫复合物
    6. 清除凋亡细胞

引起免疫性肾小球疾病损伤的细胞及其他介质
        中性粒细胞、血小板、巨噬细胞、系膜细胞、足细胞
        蛋白酶、氧化酶
        生长因子、细胞因子
        内皮素、一氧化氮
        花生四烯酸
        凝血和血栓形成
免疫性肾小球疾病的治疗策略
1. 抑制免疫细胞增殖，细胞因子和抗体产生
2. 抑制补体激活
3. 抗凝、促纤溶、抗氧化
       常用免疫抑制剂分类
皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等
烷化（抑制细胞分裂）剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥
嘌呤抑制剂
      非选择性细药物：硫唑嘌呤
        淋巴细胞选择性：骁悉
嘧啶抑制剂：来氟米特
钙调磷酸酶抑制剂：环孢素(CsA)、FK506
中药：火把花根片、雷公藤制剂     
      其它新型免疫抑制剂
        特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)
        特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)
         选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）
        多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）
        单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体）
         融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）
        正在试验的药物（FTY720等）

    免疫抑制剂作用于T淋巴细胞不同细胞周期

抗原激活
    免疫抑制剂作用机制
烷化剂              体细胞                  MMF
                                                              选择性
                     B淋巴细胞          DNA和RNA
                     T淋巴细胞            从头合成

         FK506
         CsA
                                                              来氟米特


     免疫抑制剂用药原则
1. 根据组织病理学改变用药
2. 根据病期用药(诱导与维持)
3. 序贯性用药与多点用药
4. 根据分子发病机制用药

       皮质激素作用机制
类固醇
+
类固醇受体
      糖皮质激素的作用
            抑制免疫和抑制非特异炎症
        抑制免疫作用表现：
        ⑴使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少
        ⑵使淋巴单核细胞功能降低
        ⑶通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成
        ⑷降低血补体水平和活性
        ⑸抑制白细胞趋向作用
        糖皮质激素的作用
          抑制非特殊性炎症作用表现：
        ⑴抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润
        ⑵减低血管壁通透性和渗出
        ⑶可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放
        ⑷抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成

      有关糖皮质激素几个问题
        作用机制与剂量关系        抗炎作用比较
         药代动力学－半衰期               HPA轴的抑制
        用药的基本原则                 药物及剂型的选择
        给药频度的选择                 用药原则
        中长程疗法                         反跳与停药
        适应症                                 绝对禁忌症
        相对禁忌症                        长期使用的毒副作用

     作用机制与剂量关系
–        较大剂量
•         抑制B 细胞产生抗体、促进抗体的分解代谢、抑制抗原- 抗体反应
  能使高亲和力受体介导的抗炎作用减弱，但通过低亲和力受体介导起强大的抗炎效应。
–        较小剂量
•         抑制磷脂酶A2 及花生四烯酸代谢，直接抑制磷脂酶mRNA 的合成、抑制磷脂酶活性、减轻炎症反应

               皮质激素抗炎作用比较
          激   素                等效抗炎剂量           抗炎强度           受体亲和率     
       无氟激素
           氢化可的松            20                            1                        100
           强的松                 5                           4                            5
          强的松龙              5                            4                         220
          甲泼尼龙              4                            5                       1190
      含氟激素
           去炎松              4                           5                         190
           **             0.75                  25                         540

         药代动力学－半衰期
GCS               血浆半衰期(分钟)     生物半衰期(小时)
氢化可的松                90                              8-12
强的松                        60                              12-36
强的松龙                  200                              12-36
甲泼尼龙                  180                              12-36
去炎松                      300                               24-48
倍他米松                  100-300                        36-54
**                  100-300                        36-54

              HPA轴的抑制
GCS                   HPA抑制强度       HPA抑制时间(天)
氢化可的松                 1                           1.25-1.50
强的松                         4                           1.25-1.50
强的松龙                     4                           1.25-1.50
甲泼尼龙                     5                           1.25-1.50
去炎松                         5                                  2.25
倍他米松                    50                                 3.25
**                    50                                 2.75

          激素治疗的基本原则
        GCS：当其他治疗无反应时使用
        GCS：应选用生物半衰期短的制剂
        GCS：应使用钠潴留作用最小的制剂
        GCS：应使用HPA轴抑制作用最小的制剂
        GCS：应使用最小有效剂量和最短的可能治疗时间

     激素使用的基本原则
        紧急治疗
    3原则：  不要太晚使用
                          不要太低(剂量)
                          不要太长(时限)
        短期治疗  炎症加重时
治疗时限(<10天)：可以突然停药，不需减撤药
最佳使用剂量1mg/kg/d
1天一次早晨时使用
如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗

       激素使用的基本原则
        长期治疗
–        选用生物半衰期短的GCS
–        选择能1天1次使用的激素
–        选择可以转换成ADT疗法的激素
–        剂量递减原则：10%/10天

       药物及剂型的选择
        口服糖皮质激素：**、**龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、**

        静脉糖皮质激素：甲基**龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、**水剂


       激素给药频度的选择
        清晨1次给药法：模拟激素正常生理分泌的生物节律
        一日分3次给药法：治疗效果好，对下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制作用明显，易掩盖感染
        隔日给药法：减少下丘脑—垂体—肾上腺轴的抑制
             激素用药原则
        激素治疗成功的关键
–        剂量足
•        1mg/kg/d，一般<80mg/d，8~12周
–        减药慢
•        每1周减去原剂量的5~10%
–        维持长
–        10~15mg/d，1~2年，终身？


           激素中长程疗法
        首剂量：**成人1mg/kg/d，儿童2mg/kg/d
        正常有效减量：每周减原剂量的10%为宜，激素减至半剂量（成人0.5mg/kg.d，小儿为1mg./kg/d），暂作维持治疗，或改为两日药量隔日清晨顿服，或视病情缓慢酌减
        以最低有效量作为维持量，一般5—15mg隔日顿服,  维持6—12个月为宜

         激素反跳与停药
        激素反跳：恢复到有效最低量，以后减量间隔时间要长，减量要少
        复发：重复诱导剂量
        激素无效、抵抗：应迅速减量，以便短期停用
        激素有效减药：诱导治疗达6-8周且尿蛋白转阴后2周
        激素停药注意：超过生理剂量2周以上禁忌停药

            激素适应症
              凡大量蛋白尿或非大量蛋白尿（但病理提示有明显免疫炎症表现），又无激素使用禁忌症的肾炎患者均适合使用
               绝对禁忌症

        既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应
        全身性霉菌感染

          激素相对禁忌症
        皮质醇增多症
        不能控制的细菌、真菌等感染性疾病
        活动性溃疡
        新近胃肠吻合术后
        骨质疏松
        中等度以上糖尿病
        严重的高血压
        肾功能不全
        妊娠初期（14周以内）
     激素长期治疗副作用
        Cushing's：             <8mg/d时偶见
        形态学疾患
–        糖尿病                        如有此病：导致内分泌失调
–        高血压                               罕见
–        高血脂                                罕见
–        骨质疏松症                   <8mg/d时少见
        水/钠潴留                   合成GCS无此作用
        男性化                         8mg/d时罕见
        严重CNS疾患少见，    除非是有潜质者

   激素长期治疗副作用
        消化道疾患                   比NSAID少
        细菌感染                       迟发性
        病毒感染加重
        肾上腺分泌不足           连续治疗时易发：最好采用
                                                    ADT疗法
        生长延缓                       ADT使用时少有
        骨质疏松                       16mg/天时可能发生
        白内障                           治疗时间延长时
        动脉硬化                       有争论性
        激素的其它毒副作用
        诱发和加重感染         水、电解质紊乱         类固醇性溃疡  肌病或肌痛                        促发高凝


        CTX的作用和适应症
         作用特点：双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久
         适应症：激素依赖型、激素无效型及频繁复发的肾病综合症，也用于难治性肾炎
               CTX的使用方法
            2—3mg/kg/日分两次口服
            200 mg   滴注隔日
            冲击治疗：0.5—0.75/m2体表面积，每月1—2次
            改良冲击：8—12mg/kg/日×2天，每2周重复一次
                      总量150mg/kg   
             毒副作用
        胃肠反应
        出血性膀胱炎
        肝损害
        骨髓抑制
        感染
        严重脱发
        性腺抑制（尤其男性）
        致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等
                   苯丁酸氮芥
        作用特点：直接破坏DNA链，影响DNA的合成
        适应症：难治性肾病
        用法：0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量 < 10mg/kg
        毒副作用：骨髓抑制、感染、远期致癌等

                   硫唑嘌呤
        作用特点： 抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞
        适应症：肾病综合症，但疗效久佳
        用法：50—100mg/d
        毒副作用：肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等
          CsA的作用特点
            为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂
            ⑴作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子
            ⑵增强肾小球基膜电荷屏障，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出
            ⑶减少免疫球蛋白及补体沉积
            CsA的使用
        适应症：难治性肾病综合症，激素无效、抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者
        用法：3—6mg/kg/d分2次服用，起效在1—2周
            3个月后缓慢减药（无效应停药），每月减去原剂量的25%，
           最小维持剂量（1—2mg/kg/d）维持6—12个月
           服药期间应监测血浓度，其谷值维持在100—200ng/mL
         CsA的使用注意
        毒副作用：肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等
        注意：若Scr比用药前高30%，则应减药至2—3mg/kg/d，1个月内Scr未恢复，应考虑停药
                对于明确有肾功能不全、高血压和/或肾活检提示已有明显小管间质病变者慎用此药
         FK506的作用特点
             通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL—2和其它早期T细胞活化基因转录, 其免疫力抑制作用强于CsA 10—100倍

        FK506的使用和毒副作用
        适应症：难治性肾病综合症有较好前景，但目前尚无大样本临床报道
        推荐剂量： 0.05—0.15mg/kg/d
        毒副作用：肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等

          MMF的作用特点
             通过抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成，进而抑制细胞生长
             1.主要作用于活化状态的淋巴细胞（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体
             2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集
             3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长，对血管炎性病变更有治疗作用
           MMF的适应症
              难治性肾病综合症，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（肝肾功能不全）
             血尿明显或伴血管炎表现者更适宜选用
             优点是肝肾毒性小，已有肝肾功能损害者也可以使用，

        MMF的用法和副作用
         用法：为1—2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月
        毒副作用：胃肠道反应，白细胞减少、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等
    雷公藤制剂的作用及适应症
        作用于免疫抑制的多个环节：
      诱导T淋巴细胞的凋亡
     抑制淋巴细胞IL-2的产生及效应
     抑制细胞的增殖
     抑制核细胞因子NFkB的活力，抑制VEGF，抑制粘附因子等
        适应症：以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发特性肾小球肾炎均适宜使用

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  雷公藤制剂的用法和副作用
        常用制剂：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片
        用法：雷公藤多甙片剂量10—20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6—12个月
        毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等

      火把花根片的作用特点
             具有良好的抗炎作用，能抑制炎症时毛细血管等通透性的增高，减少渗出，抑制增生，并能抑制网状内皮系统吞噬作用，抑制特异抗体生成，对迟发型超敏反应的抑制作用强

  火把花根片的用法和副作用
        适应症：各种原发性肾小球肾炎
        用法：4—6片，每日3次口服，3个月后逐步减量，疗程6—12个月
        毒副作用：胃肠反应、肝损害、白细胞减少、妇女停经等

来氟米特的作用与适应症
        作用：抑制嘧啶从头合成，作用与细胞周期G1期中期
                抑制洛酸激酶的活性—抑制NFkB的激活
        适应症：难治性肾病综合症，慢性肾炎
        用法：负荷剂量：50mg  qd x3d
                减量期：40mg x7d
                维持量：20-30mg qd
                完全缓解后：    10-20mgqd  x 6m


    其它新型免疫抑制剂
        特异性地抑制由细胞因子促使的细胞增生(雷帕霉素)
        特异性地抑制单核细胞和巨噬细胞FcrR3的表达(药脱氧精胍菌素)
         选择性抗增殖药物（Mizoribine，Deoxyspergualin）
        多克隆抗淋巴细胞血清（ALG,抗胸腺球蛋白）
        单克隆抗体（anti-CD3, anti-LFA, anti-ICAM, anti-IL2受体）
         融合蛋白质（CTLA4 Ig, IL2 toxin）
        正在试验的药物（FTY720等）

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很好，感谢

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