罗格列酮是否具有严重的副反应

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鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

　　本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

排卵
　　本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
　　虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节)，但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。

血液学
　　本品单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变主要出现于服药开始的4-8周，而后相对保持恒定。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。(详见不良反应 实验室异常章节)。

水肿
　　水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8mL/kg)，且具有统计学意义。
　　2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。(详见不良反应章节)。
　　鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留,有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)应严密监测其心衰的症状和体征。(见心功能不全部分)。

心功能不全
　　临床前研究表明噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用本品4毫克/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用本品8毫克/次，每日1次，连续服用26周(共90人)。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级(NYHA分级)患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人,除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
　　本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道(如：充血性心衰和肺水肿)。 (见水肿部分)。

肝脏反应
　　另一种噻唑烷二酮类化合物--曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。 多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常(主要为肝酶升高)的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
　　在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
　　尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1-2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者， 服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
　　尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品。对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。
　　如患者出现疑示肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。

实验室检查
　　患者应定期检查血糖和HbA1c。
　　病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。

妊娠和哺乳
　　致癌性、致突变性和对生育力的影响
　　致癌性：在对CD-1小鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量为0.4，1.5和6毫克/公斤/日，掺食，最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的12倍左右。在另一项SD大鼠2年的致癌试验中，本品使用剂量分别为0.05，0.3和2毫克/公斤/日(最高剂量约为人日服最大推荐剂量AUC的10-20倍)。
　　罗格列酮对小鼠无致癌性。1.5毫克/公斤/日（约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍）以上剂量可引起小鼠脂肪组织增生。0.3毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的2倍）以上剂量可明显增加大鼠良性脂肪瘤的发生率。上述增生反应与药物对脂肪组织的药理作用有关。
　　致突变性：在体外细菌基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、体内小鼠微核试验及体内、外UDS试验中均未发现罗格列酮的致突变性或致染色体断裂作用。在小鼠淋巴瘤体外试验中，代谢活化条件下可见突变率轻度增加(约2倍)。
　　对生育力的影响：给予雄性大鼠罗格列酮达40毫克/公斤/日(约为人日服最大推荐剂量AUC的116倍)，对其交配和生育力无影响。给予雌性大鼠罗格列酮2毫克/公斤/日可改变其动情周期，40毫克/公斤/日可使其生育力下降，并伴血中孕酮和雌二醇水平降低。上述剂量分别约为人日服最大推荐剂量AUC的20和200倍。而0.2毫克/公斤/日剂量(约为人日服最大推荐剂量AUC的3倍)未引起上述改变。给予猴罗格列酮0.6和4.6毫克/公斤/日剂量时(分别约为人日服最大推荐剂量AUC的3和15倍)，可降低其卵泡期血清雌二醇的水平，继而使黄体激素水平下降，致黄体期孕酮水平下降，并出现闭经。这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。

动物毒理学
　　给予小鼠(3毫克/公斤/日)，大鼠(5毫克/公斤/日)和狗(2毫克/公斤/日)罗格列酮可引起上述3种动物的心脏重量增加。这些剂量分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的5，22和2倍。形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。

妊娠
　　妊娠分类C
　　给予妊娠早期的大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞。分别给予大鼠和家兔罗格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤(分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的20和75倍)，未发现致畸作用。
　　给予大鼠罗格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盘病变。在大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟缓，但生长迟滞可于青春期后改善。罗格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分别为对大鼠和家兔的胎盘、胚胎/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大推荐剂量AUC的4倍。
　　由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。
　　现有资料表明，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊娠期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。

对分娩的影响
　　尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。

对哺乳的影响
　　大鼠乳汁中可检测出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。
美国FDA警告罗格列酮增加女性骨折的风险
美国食品药品监督管理局（FDA）与葛兰素史克公司共同发布信息，警告含罗格列酮的产品，如Avandi**（马来酸罗格列酮）、Avandaryl片（马来酸罗格列酮和格列美脲），可能增加女性骨折的风险。上述产品用于治疗2型糖尿病。

此安全信息是基于近期结束的一项糖尿病转归和进展试验（A Diabetes Outcome and Progression Trial，ADOPT）。ADOPT为随机、双盲、平行分组试验，所研究的对象是近期诊断为2型糖尿病的患者，这些患者的糖尿病进展情况随访4-6年。ADOPT的主要目的是在4360例随机患者中比较罗格列酮与二甲双胍和格列苯脲单药治疗的血糖控制情况。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上（Kahn et al., 2006. N Engl J Med, Vol. 355, No. 23:2427-2443)。

对ADOPT安全数据的审查发现，罗格列酮总体安全性与已知情况基本一致，然而，接受罗格列酮的女性患者发生骨折的人数明显高于接受二甲双胍或格列苯脲的患者。该试验中男性患者骨折的发生率在3个治疗组中相近。

大多数女性患者骨折部位见于上臂（肱骨）、手或足。这些骨折部位与绝经后骨质疏松症引发的骨折部位（如髋、脊柱）不同。ADOPT试验中，女性患者发生髋骨或脊柱骨折的数量较少，且3个治疗组发生率相近。

应葛兰素史克公司要求，一个***的安全委员会对另一项大规模、正在进行的罗格列酮长期临床试验的骨折情况进行了分析，初步结果与ADOPT试验一致。委员会建议该试验按原计划继续进行。试验的最终结果将在2009年获得。

葛兰素史克公司称，目前对这两项长期试验结果的临床意义还不完全认识，骨折事件升高的发生机制也不完全清楚。对这两项观察结果的更进一步评估正在进行中。公司认为，对正在使用罗格列酮治疗或准备开始治疗的2型糖尿患者，尤其是女性患者，在治疗过程中应考虑骨折危险。这部分患者，与所有2型糖尿病患者一样，应注意按现行的医疗规范评估和维护骨骼的健康。

（药物警戒快讯2007年第4期）

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学习了，谢谢