血糖波动对糖尿病并发症到底有没有危害？

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血糖波动对糖尿病并发症到底有没有危害？
中山大学附属第一医院 作者：肖海鹏　
    血糖波动是生理现象， 但异常的血糖波动是病理现象正常人24小时血糖会有一定程度的波动，即三餐后食物吸收形成三个大的高峰，黎明期间（4am~8am）肝糖输出形成一个小的高峰，1am~3am胃肠道已经没有碳水化合物而各种升糖激素又都处于低水平，所以这个时间段的血糖最低。在各种激素的调节下，空腹血糖通常稳定在3.9～5.6mmol/L，餐后1小时内血糖最高，但一般不超过7.8mmol/L。同一天内血糖波动幅度在2.0～3.0mmol/L，不同日之间的血糖波动幅度更低。2型糖尿病患者β 细胞对葡萄糖的反应迟钝（包括缺少早期急性反应），α 细胞对葡萄糖的反应受损，导致绝对或相对高胰高糖素血症和肝糖生成异常[1]，从而引起餐后和空腹高血糖，其日内和日间的波动幅度是正常个体的2到3倍。胰岛功能明显衰竭的1型和2型糖尿病患者，血糖波动更为明显，并且容易发生低血糖反应。
    长期大幅度血糖波动会增加氧化应激，促进糖尿病微血管并发症的发生
研究显示血糖波动的幅度和氧化应激的程度相关（以蛋白激酶C（PKC-β）和8-iso-PGF2α为代表）[2] [3]，波动性高血糖比持续性高血糖更容易导致脐静脉内皮细胞的凋亡[4]。国内的研究发现，HbA1c相同的2型糖尿病患者，日内平均血糖波动幅度（MAGE）也并不相同，血糖波动幅度大的患者其患微量白蛋白尿的也较多[5]。在1型糖尿病患者中进行的糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的随访研究发现：反应长期血糖波动的指标SD-HbA1c（HbA1c的标准差）的波动与微血管病变密切相关，比如SD-HbA1c的绝对值增加1%，视网膜病变的风险增加1倍，糖尿病肾病的风险增加80%[6]。而反应短期血糖波动的指标：每日餐前及餐后七个点的血糖波动（未包含3am的血糖值）以及每天之间的血糖波动（以标准差SD计算）对视网膜病（P = 0.18 和 P = 0.72）与肾脏病变（P = 0.32 和 P = 0.57）的发生或进展无明显相关，餐前（P = 0.18）和餐后（P = 0.31）血糖浓度对视网膜病变的发生率均无特别的贡献[7]。提示我们1型糖尿病患者可以将治疗的重点集中将HbA1c水平控制至目标范围内，只要HbA1c长期稳定控制达标（<7.0%），某一个时间点的血糖值（比如餐前血糖或者餐后血糖的高或者低）可能并不太重要。
    血糖波动和糖尿病大血管病变之间的关系并不明确
    DCCT的随访研究发现冠心病（心绞痛、心肌梗死等）患者其HbA1c的变化幅度高于无冠心病的患者（+0.62±1.8% vs －0.09±1.9%，p<0.001）[8]。UKPDS的10年随访研究发现在同一个HbA1c下，强化降糖组的大血管事件少于常规治疗组，于是有人推测是否与强化组患者更多的接受胰岛素治疗，因而血糖波动较少有关。但这一点并没有被前瞻性的临床研究所支持。
    餐后血糖升高的比例较多是中国糖代谢异常人群的特点，STOP-NIDDM研究是第一个探讨餐后血糖与心血管并发症关系的前瞻性临床研究，结果发现使用阿卡波糖不但可以减少糖耐量异常人群向糖尿病的转化（主要终点），而且可以减少心血管事件（次要终点），比如降低心肌梗死的发生率达92%，降低高血压34%，降低任意心血管事件31%。但是该研究心血管事件发生数量少、观察时间短、未控制其他危险因素，所以结论的说服力有限。对于已经发生了心血管疾病或具有多个心血管疾病高危因子的中老年2型糖尿病患者，最近的3个大型临床研究ADVANCE、ACCORD和 VADT[9-11]其结论都是未能发现严格控制血糖能降低糖尿病大血管病变发生的风险，尽管没有公布分析血糖波动的数据，但足以让人从侧面怀疑血糖波动和大血管事件的关系有限。阿卡波糖心血管评估研究（ACE）拟在中国大陆和香港地区纳入7500名有心血管疾病的糖耐量异常（IGT）患者，希望将来有助于了解对于新发心血管事件的影响。
    除了以上慢性并发症之外，老年2型糖尿病患者似乎比非糖尿病患者更容易发生认知能力的减退[12]，最近有观点指出，DM患者中存在很多“加速大脑老化”的因素，血糖波动就是其中之一。在老年2型糖尿病患者中，使用起效迅速的口服降糖药物（如瑞格列奈）降低餐后血糖（PPG）波动，有益于延缓认知能力减退[13]。
    如何发现血糖波动
自我血糖检测（SMBG）是发现血糖波动的主要手段。通过血糖监测能够反应糖尿病患者日内和日间血糖波动的情况，连续72 h的血糖监测可以得到平均血糖（Mean  glucose）、血糖标准差（SD）、日内平均血糖波动幅度（MAGE）、日间血糖平均绝对差（MODD）、高血糖和低血糖时间百分比等多项评价血糖波动性的指标。以统计学上的标准差SD为例，大多数血糖检测软件都可以自动计算，理想范围是SD*3<平均血糖，当SD偏高时，提示血糖波动增大，其原因可能是：基础或餐时胰岛素缺乏；胰岛素剂量和碳水化合物匹配失当；胃轻瘫；患者加餐。使用此指标时需要注意：需要至少5到10个血糖值；SD正常时，也要关注少数极高或极低的血糖值 [14]。也有人认为MAGE 比SD更能反应血糖波动的真实情况[15]。目前持续血糖检测（CGM）的地位不断提升，美国糖尿病学会（ADA）2009年的诊疗指南指出：在使用胰岛素强化治疗的1型糖尿病患者（无论是成年还是未成年人）使用CGM有助于A1C的达标，对于频繁低血糖或者无意识低血糖的患者更加有用[16]。
     怎样处理血糖波动
     1. 确定合适的降糖目标（HbA1c）：建议糖尿病患者每年至少检测两次HbA1c，目标一般控制在<7%。DCCT和UKPDS的随访分析显示，诊断糖尿病后尽快将血糖降低到<7%的水平有利于减少长期的心血管并发症，但近年来的随机对照研究显示不是所有的患者都适合积极的降糖治疗，特别是对于年龄较大、病程较长、严重低血糖病史、已经有明显的心血管并发症者，目标亦适度放宽。对于小于19岁的1型糖尿病的患儿，每6岁一个年龄段，有不同的推荐治疗目标[16]。住重症监护病房（ICU）的患者的死亡率和血糖波动高度相关。研究发现平均血糖在70-99mg/dl之间，SD最高和最低的患者的死亡率相差5倍，平均血糖在100-119mg/dl之间，SD最高和最低的患者的死亡率相差3倍[17]。危重病患者一般都需要强化胰岛素注射治疗将血糖控制在6.17.8mmol/L之间，具体的给药途径、达标时间、调整方法见仁见智[18]，但是临床医师始终应将减少血糖波动作为基本治疗目标之一。
    2. 寻找诱因：引起血糖波动的内在原因包括肝、肾、胃肠、垂体病变等，食物、药物的吸收改变、饮食、运动、情绪和睡眠。外在原因包括食物的种类、纤维素的含量和烹调的方法、进食时间的改变和抗糖尿病药物特别是胰岛素促泌剂，及胰岛素的种类、剂量、注射时间和胰岛素使用与饮食运动配合的改变。在治疗过程中，仅用饮食和运动控制很少发生低血糖，接受双胍、噻唑唍二酮治疗的患者也较少发生低血糖。但是长效的磺脲类药物尤其容易导致低血糖，短效磺脲类药物和苯磺酸类药物发生低血糖的风险较低，新型药物胰高糖素样肽1（GLP-1）的促胰岛素分泌作用呈葡萄糖依赖性作用，单用时也极少发生低血糖。餐前普通胰岛素或者预混胰岛素容易导致下一餐前的低血糖，超短效胰岛素可以减少其发生的机会。长效胰岛素类似物甘精胰岛素（glargine）和地特胰岛素（detemir）作用更加平缓，持续时间长，较传统的中效胰岛素减少夜间低血糖的发生。
参考文献：

寒*

生存，学习，永恒！
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