尿崩症的特殊临床类型

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尿崩症的特殊临床类型
1、中枢性尿崩症伴渴感功能障碍
1）尿崩症伴渴感缺乏：常见于下丘脑侵蚀性肿瘤、经额垂体下丘脑手术后，由于分泌加压素的神经元、下丘脑渴感中枢同时受损。病人加压素分泌及渴感对血浆渗透压及血压、容量的变化均不起反应。病人因加压素分泌缺乏，游离水大量丢失，因渴感缺乏而不能及时摄水以补充体内水份的丢失，病人无多饮多尿，极易发生高钠血症。对此类病人每日给予固定量的水份，配以加压素治疗，并需根据每日的出入量加以调整。
2）渗透压感受器完全损坏：由于下丘脑病变、手术，病人加压素的渗透压调节机制被损，AVP呈少量持续分泌，同时渴感缺乏，血钠增高。此类病人如不强制摄水，会发生高钠血症；摄入液体过多可导致低钠血症。应根据前一天体重变化补充相应体积的液体，必要时给予加压素制剂，以维持正常水平。
3）特发性高钠血症：病人的AVP分泌和渴感的渗透压调节阈值均升高，通常在300 mmol / kg H2O以上，血浆渗透压在此阈值以下，AVP不分泌，病人也无渴感。此类病人表现为长期的程度高钠血症，无多饮多尿表现，高渗盐水输注试验有助于明确诊断，病人应每日摄水2升左右，并根据季节和气候进行调整，氯磺丙脲250 mg / d口服可改善渴感。
2、颅脑外伤及颅脑术后尿崩症
颅脑外伤及颅脑术后尿崩症：当损伤垂体柄时，表现为典型的“三期尿”。范围较小的颅脑手术可仅表现为暂时性尿崩症；范围较大、损伤较重的颅脑手术可导致持久性尿崩症。诊断应首先排除渗透性多尿(输注葡萄糖过多、隐性糖尿病人大量使用氢可的松等)。然后减慢输液速度，尿液浓缩，血钠正常者为补液过多所致多尿；尿液仍不能正常浓缩，血钠升高者为尿崩症。基本治疗方法采用：在严密监测水、电解质平衡的基础上，补充液体，除非严重多尿(>250 ml / 小时)或因昏睡，渴感障碍，早期一般不用加压素制剂。该型病人加压素制剂用最小剂量，第二此用药应在第一次加压素制剂作用消失，病人出现多尿数小时之后。这样可防止水中毒的发生，有利于兴奋内源性加压素分泌。该型尿崩症可由于神经轴突末梢与毛细血管的联系重建而自行缓解恢复，多发生于第一年，个别病人可在术后二、三年，甚至十年缓解。

3、 中枢性尿崩症合并垂体前叶功能减退
下丘脑－垂体部分的肿瘤、炎症及手术可累及垂体前叶，经统计，因手术导致的中枢性尿崩症病人中，80 %并发垂体前叶功能减退。
并发垂体前叶功能减退的中枢性尿崩症病人临床表现较轻，一方面是由于糖皮质激素分泌的减少时，该激素对肾[根据相关法规进行屏蔽]水份返回弥散的阻止作用消失，另一方面当糖皮质激素缺乏时，溶质排泄的减少也是一个原因。尿崩症合并垂体前叶功能不足时，当补充糖皮质激素以纠正垂体前叶功能不足时，尿崩症症状会加重，治疗尿崩症的药物剂量需增加。当中枢尿崩症病人的临床症状突然减轻，需考虑合并垂体前叶功能减退的可能性。

4、遗传性尿崩症
已经证实的遗传性尿崩症包括：① 常染色体显性遗传中枢性尿崩症；②X连锁遗传肾性尿崩症；③ 常染色体隐性遗传肾性尿崩症等。临床表现为自幼起病，遗传性肾性尿崩症出生时就发病，临床症状不易察觉，摄水不足可致脱水、高渗，导致神经系统损害，影响生长发育，严重的危及生命。早期明确诊断、及时治疗能取得较好的预后。
随着现代医学、分子遗传学的发展，遗传性尿崩症发病的分子机理也得到深入的研究和阐述，为遗传性尿崩症的早期诊断、早期治疗奠定了基础。
1）常染色体显性遗传中枢性尿崩症
常染色体显性中枢性神经性尿崩症(Autosomal Dominant Central Diabetes Insipidus; ADCDI)是由于精氨酸加压素缺乏所导致的肾脏水分重吸收功能的缺陷。受累的患者出生时正常，通常到1-6岁出现多尿、烦渴等典型的尿崩症症状；也有的直至成人后才发病。此系由于下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元逐渐蜕化，患者的血浆AVP浓度逐渐下降的缘故。成年发病者一般病情较轻，病情的程度与症状的持续时间无直接关系；幼年发病者的症状持续时间越长，病情越严重。尸检研究证实患者特征性地表现为大细胞神经元减少和缺乏，视上核和室旁核的神经胶质增生。磁共振显示患者垂体后叶的明亮斑点消失，此斑点相当于合成AVP神经元的轴突的末端。ADCDI由精氨酸加压素元前体(Prepro-AVP-NPII) 基因突变所致，迄今报道的与ADCDI有关的突变在40余种。
我国福建医科大学附属第一医院陈育才等（2001）及上海交通大学附属瑞金医院内分泌科、内蒙古民族大学附属医院内二科叶蕾、孙洪涛等（2005）各报道了一个常染色体显性遗传中枢性尿崩症家系，证实AVP -NP II基因第2个外显子发生了突变，测序结果显示1824-1829位的二个连续的AGG中缺失一个，导致NPII第47位谷氨酸（Glu）缺失。
突变导致该症的确切机制尚未完全阐明，可能是由于突变导致变化的氨基酸对激素原前体信号肽的去除、激素原在内质网的加工折叠加工是至关重要的；加工不完全的激素原具有细胞毒性，其在内质网的堆积必然破坏AVP神经元细胞。
AVP-NPII基因突变表现型的异质性是ADCDI研究中一个有待解决的课题，同样的突变在不同的家庭或同一家庭的不同个体的临床表现多种多样如发病年龄，尿崩症的严重程度等等，说明还有其他因素影响合成AVP的大细胞神经元的蜕变。最近，上海交通大学附属瑞金医院内分泌科报道了一个常染色体显性遗传神经性尿崩症家系的研究结果，未发现该家系的AVP-NPII基因突变，证实了常染色体显性遗传神经性尿崩症与染色体20p13连锁，说明了该症在遗传上也有异质性。

2）常染色体隐性遗传中枢性尿崩症
1999年美国德克萨斯州西南医学中心大学Willaitts M.D.等人报告了一个患有常染色体隐性遗传家族性神经垂体尿崩症家系。该家系的患者均为突变基因纯合子，患者的家长则为杂合子。研究发现精氨酸加压素元前体基因外显子1存在一种新的突变(C 301 T)，结果导致精氨酸加压素第七位脯氨酸被亮氨酸取代(pro 7 leu)，这种突变的亮氨酸加压素(Len-AVP)与AVP R2受体的结合能力降低30倍，患儿的血清Leu-AVP明显升高，饮禁使血清Leu-AVP水平增加30倍。年幼患儿的症状较年长者为轻，提示有一种不明的机制补偿了活性AVP的缺乏。
3）X连锁遗传肾性尿崩症
1992年肾脏AVP受体AVPR2 cDNA的克隆为从分子生物学的水平研究和阐述肾性尿崩症(NDI)的发病机理奠定了基础。NDI一般为X连锁的肾性尿崩症(X linked NDI)，它是一种少见的、隐性X连锁疾病，男性受影响发病，女性一般不受累及。但杂合子的女性可因X失活(X Inactivation)表现为不同程度的多尿和烦渴。已有关于女性幼年发病，突变的AVPR2基因为杂合子的报道。X linked NDI患者在出生后第一周即发病，患儿烦躁不安，持续哭闹；哺乳后不久即发生吐奶，先喂水再哺乳可改善吐奶症状。此外患儿有持续便秘，不规则发热及体重不增加。若不采取有效措施，患者会出现反复发作的脱水、高钠血症、高血渗，甚至导致惊厥或死亡。患者常有下尿道扩张和梗阻，可能与尿量过多有关。反复脱水及肾小球他可造成慢性肾功能不全。有报告显示X linked NDI病人神经发育延迟发生率高达90%左右，在出生后早期诊断和及时保证病人足够的摄水量可使患儿的身体和神经正常发育。
已发现涉及不同种属280个家系的180种以上的AVPR2突变与X linked NDI发病有关，包括误义突变、缺失、插入、大段缺失以及无义突变。在北美W71X是最多的一种突变类型。据报道，加拿大魁北克省的X连锁肾性尿崩症发病率为8.8 / 百万男性，在新苏格兰省发病率要高出6倍，在新苏格兰省的某些Ulster Scot**的社区，男性X linked NDI的发病率高达24 / 1000。
AVPR2属于G蛋白偶联的受体，这一大类受体都具有7个疏水的跨膜区的结构，这些区域在生物进化过程中是保守的，在配体的结合中发挥重要作用。AVPR2突变致病机制可能与突变引起的受体跨膜结构改变所导致的功能变化有关。
4）常染色体隐性遗传肾性尿崩症
很久以来人们就注意到肾性尿崩症(NDI)的异质性，一些NDI家庭没有典型的X连锁隐性遗传的模式，男性及女性均受累及，两者都有严重的症状和临床表现－婴儿期间的反复脱水及神经发育迟缓。一些NDI病人对输注DDAVP的反应与X linked NDI显然不同，表现为血凝及纤溶指标(因子VIII，Willebrand因子)正常升高2-3倍，但尿渗透压不能升高仍处于低于正常的水平，显然受体后缺损是NDI的又一发病机理。
1994年APQ2基因的克隆为研究NDI的发病原理提供了又一个候选基因，研究表明 AQP2基因突变是这种非X linked NDI发病的基础。已在40个家系证实了30种AQP2基因突变。家属性肾性尿崩症中90％属于X连锁肾性尿崩症，10％为常染色体隐性肾性尿崩症。
上述三种基因突变引起尿崩症的发病机制的确定为对有关病人进行早期诊断提供了理论基础和有效手段。对X-linked NDI家庭的男性胎儿进行产前突变分析具有特别重要的意义，出生后早期的处理能避免由于反复脱水造成的身体和神经发育延迟。用突变分析对常染色体隐性尿崩症及家属性神经性尿崩症的早期诊断和防止反复脱水也有重要意义。

寒*

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