遗传性肾性尿崩症的药物治疗

踏**痕

遗传性肾性尿崩症(CNDI)是一组遗传异质性疾病，约占所有肾性尿崩症患者的10%，其发病机制主要是肾脏远端肾小管和[根据相关法规进行屏蔽]管对精氨酸加压素(AVP)不敏感，水重吸收功能障碍、不能浓缩尿液，临床表现为肾脏排出大量低渗尿液及继发性多饮为特点的一组疾病。近年来随着对CNDI病因研究的深入，其治疗亦出现了迅速发展。本文就CNDI的治疗药物研究进展作一综述。

传统治疗

传统的治疗主要是针对改善多饮、多尿症状，采用低钠饮食、补充水分防止脱水，定时排尿以避免泌尿系统相关并发症。

药物治疗包括氢**、吲达帕胺、阿米洛利等，其作用机制可能是通过排钠而降低血渗透压使口渴减轻，饮水量减少，同时因血容量减少而减少肾小球滤过率；另一方面，血钠降低、肾小球滤过钠减少，使远曲肾小管重吸收钠增多，尿量减少。

权衡药物利弊，成人推荐一线方案为氢**和阿米洛利联合治疗，可使患者尿量减少50%，并可避免低血钾等电解质紊乱的风险，耐受性较好，可作为CNDI长期治疗的一种选择。但药物使用一段时间后临床效果会下降，建议间断使用。

AVPR2激动剂和拮抗剂

细胞渗透性AVPR2拮抗剂

SRl21463和VPA-985即为细胞膜渗透性AVPR2拮抗剂，也是一种药物伴侣，可使潴留在内质网的突变受体AVPR2稳定表达于细胞膜表面，但不干扰正常受体的合成与成熟。其他抗剂包括瑞考伐普/SR49059(V1a受体拮抗剂，与AVPR2有中等亲和力)，YM087(考尼伐普坦，可以与V1a和AVPR2结合的拮抗剂)，莫扎伐普/OPC31260和托伐普蛆/0PC4106l(高亲和力的AVPR2拮抗剂)。SR49059是一个潜在的未来可能治疗X-连锁CNDI的药物。但因其应用后具有某些不良反应，未来的研究将对其进行进一步改进。

细胞渗透性AVPR2激动剂

细胞膜渗透性AVPR2激动剂可以与细胞内的突变AVPR2结合，在不改变细胞膜表达的情况下激活信号转导。化合物MCFl4，MCFl8，MCF57均是AVPR2高亲和力的激动剂，能诱导受体成熟、易位、激活cAMP反应。此外，这些化合物通过抑制素并没有诱导受体内在化。其他化合物包括VA999088，VA999089和OPC51803有AVPR2激动剂的作用，也并没有使其在细胞膜表达增加。

研究证实，中等剂量的dVAVP(选择性V2R激动剂)可激活N321K突变的N321K—V2R，进而诱导下游cAMP信号通路，较好的改善多饮、多尿症状，并且没有明显的与VlR结合引起的收缩血管的不良反应。

磷酸二酯酶(PDE)抑制剂

激活cGMP通路：硝普钠、L-精氨酸、心钠素可增加细胞内的cGMP水平，也能增加AQP2在顶膜的数量。最近有实验表明，枸橼酸西地那非可缓解锂诱导的CNDI的多尿症状。

激活cAMP通路：PDE4抑制剂咯利普兰可增加常染色体显性CNDI小鼠模型的尿渗透压。而PDE3和PDE5抑制剂没有显著效果。临床上，应用咯利普兰治疗2例因AVPR2基因突变引起的CNDI的男性患者，没有看到明显的症状减轻。据此推测人类和小鼠AMP代谢可能不同，选择性PDE4抑制剂可能更合适。

他汀类

用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物已经被推荐用于治疗CNDI。已报道氟伐他汀和洛伐他汀均可诱导肾MCD4细胞系顶端质膜AQP2的表达增加。在小鼠中，氟伐他汀以AVP依赖的方式，增J]IAQP2的表达和肾脏水的重吸收。

前列腺素类

研究表明，前列腺素E(PGE)2受体激动剂能使AQP2内化，减少多尿。PGE2的受体亚型(EP)4前列腺素受体激动剂[ONO-AE-329(ONO)]可能成为治疗X-连锁CNDI的药物。EP2和(或)EP4因具有良好的选择性表达能力及抵抗AVP**诱导的受体内化作用，可能成为CNDI最有希望的治疗靶点。

休克蛋白90（Hsp90)

Hsp90是一种分子伴侣，可帮助蛋白质正确折叠。有研究报道，在常染色体隐性遗传的CNDI小鼠模型中，Hsp90抑制剂17AAG可使突变的细胞AQP2功能部分恢复，可能是17AAG协助AQP2．T126M从内质网脱离，进入高尔基复合体中，参与后续蛋白成熟修饰；或直接作用于含有突变AQP2异源四聚体水通道蛋白，避免其被进一步降解。

总结

综上所述，CNDI传统治疗方法效果个体差异大，需间断治疗，临床症状不能完全缓解。目前随着分子生物学研究技术的不断进步，AVPR2激动剂和拮抗剂、药物伴侣、PDE抑制剂及他汀类新作用的发现等从病因角度给CNDI的治疗带来新的希望，可在一定程度上缓解患者的临床症状，提高生活质量，但其临床疗效和安全性仍需进一步评估。

文章摘自：遗传性肾性尿崩症的药物治疗。郭伟红，**，朱梅。国际内分泌代谢杂志；2016年5月第36卷第3期。

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