胺碘酮临床应用

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胺碘酮临床应用评述
苏州大学附属一院  蒋文平
胺碘酮是碘化苯并呋喃(benzofuran)衍生物，初起作为血管扩张剂用于治疗心绞痛，随后发现它有很强的抗心律失常特性(1970)[1]，不久在南美、欧洲开始用于抗心律失常治疗。我国也于70年代末开始应用。但由于它的心外副作用较多，美国一直限制它在临床上应用，因此它在抗心律失常治疗中地位，很长时间未能肯定。自1990年后一系列的大量临床试验的公布，肯定了它在房颤、室速、室颤防止中的价值，胺碘酮应用又在临床兴起，美国也批准它的口服制剂和静脉制剂用于危及生命的室性心律失常防止。本期刊出了我国近年来胺碘酮应用的研究论文，并出了胺碘酮应用增刊，旨在交流胺碘酮应用经验；在胺碘酮应用中求得一些共识。
胺碘酮属III类抗心律失常药物，能使房和室的心肌纤维动作电位时程(APD)延长，此由阻滞延迟性整流外向钾流(Ik)所致，Ik可表现为快延迟整流(Ikr)和慢延迟整流(Iks)的特性。胺碘酮对Ikr和Iks都有阻滞作用。正常心肌细胞3相复极电流由Ikr和Iks混合组成，但在心动过缓时Ikr的复极电流成分加大，心动过速时Iks的复极电流成分加大，因此胺碘酮优于纯III类药物(选择性Ikr阻滞剂)，它表现了使用依赖，即在心律加快时，它的抗心律失常作用加大，心律减慢时对QT影响减少，由此表现它的抗心律失常作用大，尖端扭转性室速(Tdp)发生率小。
胺碘酮对钠通道也有阻滞，但它阻滞的是失活态钠通道，那就是心律加快，钠通道阻滞作用加大，这也有利于抗快速心律失常的治疗。产生钠通道阻滞需较大的瞬间剂量，因此在静注所产生的钠通道阻滞作用大于口服。此外在膜电位降低时，失活态钠通道比例增加，因此在严重心肌受损时静注胺碘酮也需谨慎。
胺碘酮还表现弱的钙通道阻滞作用，能抑制ICa-L电流，因此有利于抑制触发活性，胺碘酮诱发TdP的发生率小，也可能与此有关。
胺碘酮还能抑制舒张期除极斜率、抑制窦房结合房室交界区的自发频率，因此能抑制自律性。
胺碘酮还表现-和-肾上腺素能受体阻滞，削弱交感肾上腺系统的活性，对此可能有利于室速(VT)/室颤(VF)的防止，降低猝死率。
胺碘酮的代谢产物-脱乙基胺碘酮，具胺碘酮相同的活性和电生理效应，因此它的代谢产物也具抗心律失常作用。
胺碘酮口服吸收缓慢，既不完全又不稳定，生物利用度35-65%，单剂口服血浆高峰浓度出现在口服后3-7h，在肝内代谢脱乙基，生成脱乙基胺碘酮，血浆内它与母药比值为23，二者都积聚于肝、肺、脂肪组织、横纹肌、心肌、皮肤等，心肌内药浓度为血浆浓度的10-50倍。母药及代谢产物主要排出途径胆汁，部分再参与肝肠循环，也有经泪腺、汗腺排出，经肾脏排出可忽略，因此肾功能不全仍可应用胺碘酮。
因胺碘酮在体内分布容积极大(60L/kg)，因此给药时必需给负荷量，负荷量越大起效越快，静注起效1-2h,口服起效2-3天，通常需1-3周。如果不给负荷量，则达到稳态需265天。它的清除也十分缓慢，降低头50%的血浆浓度需3-10天，余量半衰期为26-107天(平均53天)。
可见胺碘酮的吸收慢，生物利用度低而不稳定，清除半衰期长，因此在剂量掌握上差别甚大，1993年Russo等推荐剂量为800-1600mg/天 1-3周；800mg/天 2-4周；600mg/天 4-8周，最后300mg/天维持[2]。1995年Opie推荐剂量为1200-1600mg/天，分2-4次，7-14天；400-800mg/天 1-3周，最后维持量200-400mg/天[3]。2001年Braunwald推荐剂量采用了Russo的用法[4]。我国应用的剂量历来较小，口服负荷量为600mg/天 7天；400mg/天 7天，以后的维持量为200mg/天[5]。治疗中经验提示这样低剂量对多数病人已有效，但剂量掌握也许要个体化，观察病人反应而加以调整。
静注胺碘酮现通常应用15mg/min10min，接着1mg/min 6h，以后0.5mg/min可维持18h或数天，以控制危及生命的心律失常为准[4]，其间如有复发，可追加150mg/10min，24h总量可达2000-3000mg。治疗室律不齐的剂量要比治疗房律不齐的剂量大，前者维持量>0.2/天；后者维持量也许0.2/天就有效。
剂量大起效快、有效率高，但它的不良反应发生率也增多，维持量<400mg/天，肺纤维化发生率低，Bedrossian氏报告占治疗病例的5.7% (33/573例)，其中死亡率占发病的10%(3/33例)，如果维持量0.2/天，则肺纤维化更低，但仍需服用第一年，3月随访一次胸片，第二年后，一年随访二次胸片[6]。
对甲状腺功能影响也是胺碘酮不良反应之一，胺碘酮抑制外周T4转成T3，因此治疗后T4升高，T3降低，另外反T3上升和促甲状腺素(TSH)也升高，这些是胺碘酮作用的标志。当TSH明显上升，则需考虑甲减，发生率2-4%，T3升高需考虑甲亢，发生率1-2%。
胺碘酮治疗中可发生严重窦缓(2%)，此多见于老年人，产生尖端扭转性室速(TdP)者极少，发生TdP者可能有附加因素参与，其中最主要的有低血钾、低血镁、***合用、重症心衰等，因此胺碘酮治疗中要注意这些附加因素。
应用胺碘酮病人多有ST-T改变、QT延长，并可见u波，这是APD延长的结果，并不标志胺碘酮的毒性反应，其QT延长的意义与服用奎尼丁、索他洛尔QT间期延长意义不同，TdP发生与QT延长无明确的相关，因此服用胺碘酮病人不一定要随访QT间期。
静注胺碘酮有低血压反应，因此要监测血压。低排重症心衰者静注胺碘酮也表现负性肌力影响，宜用正性肌力药物纠正。静注胺碘酮还能诱发静脉炎，因此宜选大静脉或中心静脉给药。
胺碘酮抗心律失常范围很广，对室上性、室性快速心律失常都有效，对交界速、房室结折返、房室折返、房颤、房扑也有效，对成人儿童疗效相似。其有效率至少与其他抗心律失常药物相似或胜过其他药物，但它的优点在于：用于冠心病心肌梗死(MI)远期VT/VF的防止上，优于其他抗心律失常药物(EMIAT、CAMIAT)；在防止心衰(EF<0.40)室性心律失常上优于其他药物(GESICA、CHF-STAT、SLD-HeFT)；在猝死防止上优于其他药物，但有效率不及ICD(AVID、MADIT、CIDS、CASH、CASCADE)；房颤复律后维持窦律的远期疗效上优于其他药物(CTAF)。可见胺碘酮已是一个不可替代的抗心律失常药物。
但在胺碘酮的应用中应注意：与华法令合用增加华法令浓度100%；与***合用，增加***浓度70%；与普鲁卡因合用增加普鲁卡因浓度55%；它也能增加苯妥英钠、氟卡尼的浓度，因此在应用中要注意药物间相互作用[7]。
总之，胺碘酮是一广谱而十分有效的抗心律失常药物，在防止危及生命的室性心律失常、心梗后室律失常、心衰中发生的室性心律失常、对猝死高危患者防止上应列为一线抗心律失常药物。由于它大的分布容积，要达到有效治疗，必需给予负荷量。我国现在推荐的负荷量和维持量已是最小的剂量了，对此是否合适，还要在今后的应用中加以考察。降低剂量，副作用也减少，在远期治疗中既不能忽视副作用，又不能过分强调副作用，就是该用胺碘酮的时候应不失时机地应用。

1.        Singh N.  Vaughn williams EM: The effect of amiodarone, a new
antianginal drug, on Cardiac muscle   Br. J. Pharmacol 1970:39:657.
2.        Russo AM, Beauregard L M, Waxman HL: Oral amiodarone Loading for the rapid treatment of frequent,refractory, Sustained ventricular arrhythmias associated with coronary artery disease   Am. J. Cardiol 1993;72:1395.
3.        Opie LH: Drugs for the Heart, WB Saunders Company 1995 pp 230-233.
4.        Braunwald E. Zipe DP, Libby P.  Heart Disease  WB Saunders Company 2001.pp 731-735.
5.        Bedrossian CW, Warran CJ, Ohar J. et al . Amiodarone pulmonary toxicity: Cytopathology, Ultrastructure, and immunocytochemistry. Am. Diagn. Pathol  1997:1:47.
6.        中华心血管病杂志编辑部：心律失常药物治疗建议，中华心血管病杂志 2001：
7.        Frishman WH, Sonnenblick EH. Cardiovascular pharmacotherapeutics. McGraw-Hill 1997,pp 301-303.

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